Parliamo di oncogenetica e oncogenomica: tumori ereditari, programmi di sorveglianza personalizzati e profilazione genomica a fini terapeutici
Perché esistono dei tumori che si presentano in maniera ricorrente all’interno delle famiglie? Quali sono i tumori ereditari? Come è possibile prevenire lo sviluppo di un tumore ereditario? E ancora, quanto è importante la consulenza genetica per stabilire la profilazione genomica di un tumore per migliorarne la prognosi? Abbiamo risposto a queste e altre domande con la collaborazione di Emanuela Lucci Cordisco, professoressa di Genetica Medica all’Università Cattolica del Sacro Cuore, attualmente in forze all’U.O.C di Genetica dell’IRCCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, nell’ambito della partnership tra Osservatorio Malattie Rare e SIGU, Società Italiana di Genetica Umana.
TUMORI SPORADICI ED EREDITARI
“Nei tumori sporadici una singola cellula dell’organismo impazzisce, poi comincia a crescere e a moltiplicarsi senza alcun limite e senza regolazione”, spiega Lucci Cordisco. “Diversamente, una ridotta percentuale di tumori si sviluppa a partire da un’alterazione del DNA già presente in tutte le cellule sin dalla nascita”.
Le varanti genetiche sono alla base della diversità e contribuiscono a fare di noi ciò che siamo ma, mentre la maggior parte di esse è benigna, una piccola percentuale altera la funzione del gene in cui si trova. Le alterazioni (varianti patogenetiche comunemente note come mutazioni) presenti nei geni coinvolti nei meccanismi di replicazione o di riparazione del DNA sono responsabili dell’insorgenza del cancro. Al giorno d’oggi, grazie alle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS), è possibile leggere la sequenza del DNA e identificare i cambiamenti coinvolti nei processi di trasformazione cellulare, oppure individuare le varianti ereditarie di suscettibilità al cancro o, ancora, identificare varianti associate alla probabile insorgenza di altre patologie. “Non necessariamente le persone in cui sia stata identificata una variante di suscettibilità al cancro svilupperanno in seguito la malattia”, prosegue Lucci Cordisco, che Osservatorio Malattie Rare ha incontrato allo scorso Congresso della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU). “Tuttavia, coloro che convivono con un rischio più alto di sviluppare un tumore in età più precoce rispetto alla popolazione generale dovrebbero rientrare in un programma di sorveglianza personalizzato”.
DUE ESEMPI: IL CANCRO ALLA MAMMELLA E QUELLO DEL COLON-RETTO
Per capire cosa si intenda con ciò basta pensare a due tumori tra i più diffusi nella popolazione italiana: il cancro alla mammella e quello del colon-retto. Il primo conta circa 55 mila nuove diagnosi ogni anno ed è in assoluto il più frequente in Italia, mentre il secondo presenta una pari distribuzione tra il sesso maschile e femminile ed è responsabile di un elevato numero di decessi. Insieme queste neoplasie contribuiscono a circa un quarto delle diagnosi di tutti i tumori in Italia e ciò ha portato all’introduzione di programmi di screening oncologico rivolti a tutta la popolazione per tentare di contenere il più possibile i numeri di entrambi tumori. Ciononostante, circa il 5-10% di tutti i casi di tumore della mammella e del colon-retto è determinato da forme ereditarie: ciò significa che una larga fetta di persone merita un approfondimento particolare, tramite un test genetico. All’interno di questo gruppo di persone la consapevolezza di essere a rischio potrebbe chiamare in causa anche i parenti stretti, allargando le analisi - in gergo tecnico si dice, fare “analisi a cascata” - per cercare altri portatori della mutazione a cui proporre una sorveglianza attiva.
“Nel caso del tumore alla mammella, alla popolazione generale la sorveglianza viene proposta a partire da i 50 anni con l’esecuzione della mammografia”, precisa Lucci Cordisco. “Tuttavia, nelle persone portatrici di varianti patogenetiche nei geni BRCA1 e BRCA2, predisposte all’insorgenza di carcinoma mammario e ovarico, la sorveglianza dovrebbe cominciare già all’età di 25 anni tramite risonanza magnetica. Ugualmente, per quel che riguarda il tumore del colon-retto, che nella popolazione generale può essere rilevato tramite il test del sangue occulto nelle feci o la colonscopia, come da programma di screening offerto gratuitamente a tutti i cittadini a partire dai 50 anni. Invece, dovrebbero sottoporsi alla colonscopia ogni 1-2 anni a partire dai 20-25 anni coloro che presentano la sindrome di Lynch, la quale predispone l’insorgenza del tumore al colon-retto”. Nei portatori di varianti a rischio o in coloro che sono affetti da condizioni che possono facilitare l’insorgenza del tumore, rispetto alla popolazione generale, cambia dunque l’intervallo di età e cambiano le modalità di sorveglianza.
LA CONSULENZA GENETICA
“La consulenza genetica e il test genetico servono a discriminare coloro che sono affetti da un tumore senza una base ereditaria da chi, al contrario, ha una predisposizione che può interessare anche altre persone in famiglia”, puntualizza la genetista romana. “Pertanto, individuare per tempo l’alterazione genetica responsabile della predisposizione può mettere a conoscenza gli altri del loro status di portatori prima che si ammalino”. Grazie ai test genetici è possibile venire a conoscenza di quali persone siano a più alto rischio di sviluppare un tumore e seguirli in maniera più stretta e personalizzata; ma per individuare i membri della famiglia che, pur non portatori di una data variante patogenetica, dovrebbero sottoporsi a una sorveglianza mirata occorre una consulenza specifica.
“Il test genetico rappresenta solo una parte della consulenza”, continua Lucci Cordisco. “La consulenza genetica si svolge in più fasi, da quelle che precedono a quelle che seguono il test. Si comincia con la valutazione della storia oncologica del soggetto e si raccoglie la storia familiare. Se indicato, si effettua il test genetico che può portare ad evidenziare una alterazione del DNA. Le implicazioni del risultato vengono poi discusse con il paziente e con l'equipe multidisciplinare composta da genetisti clinici, medici oncologi, chirurghi, anatomo-patologi e psicologi, a seconda delle competenze richieste, per una migliore gestione clinica”. Una volta individuata la causa della predisposizione è possibile procedere con i test a cascata sui familiari per verificare chi sia portatore dell’alterazione e chi no: i portatori avranno l’indicazione a sottoporsi a programmi di prevenzione personalizzata, i non portatori torneranno al rischio della popolazione generale e potranno seguire i programmi di screening.
Ricordiamo inoltre che non tutti i test genetici che vengono proposti hanno lo stesso livello di attendibilità e non in tutti i casi possono essere considerati definitivi. Solo una consulenza genetica e oncologica specialistiche (come quelle offerte dagli specialisti aderenti alla SIGU, Società Italiana di Genetica Umana) possono, soprattutto di fronte a un sospetto diagnostico molto forte, essere dirimenti.
ONCOGENETICA E ONCOGENOMICA
“Non bisogna trascurare il fatto che l’informazione ricavata da una consulenza genetica può risultare utile ai fini dell’intervento terapeutico”, aggiunge Lucci Cordisco. “Le tecnologie di analisi hanno subito una potente evoluzione, proceduta di pari passo con l’aumento delle conoscenze, e ciò sta permettendo di individuare un maggior numero di alterazioni con ricadute importanti sul percorso terapeutico e sulla gestione clinica dei pazienti”. Informazioni sulla eventuale presenza di una condizione genetica ereditaria possono venire anche da un test eseguito sul tumore.
“Eseguire una profilazione genomica, cioè ricercare le alterazioni presenti a livello del tumore, serve in prima istanza per migliorare il percorso terapeutico con trattamenti mirati che allungano la sopravvivenza e aumentano la qualità di vita”, conclude. “Ma oltre alle varianti somatiche che aiutano a definire i bersagli di una terapia personalizzata, la profilazione del genoma potrà evidenziare eventuali varianti sospette per essere presenti anche sul sangue che andranno ricercate attraverso il test genetico”.
La consulenza genetica può essere richiesta durante il percorso oncologico per personalizzare la gestione clinica o nel sospetto di una condizione ereditaria. È possibile sospettare una condizione ereditaria di predisposizione a tumori quando vi sia una età precoce di insorgenza del cancro, siano presenti più casi in famiglia, ci siano soggetti con tumori multipli o tumori rari e istotipi particolari.
