Individuata una nuova patologia genetica caratterizzata anche da tratti facciali distintivi
Una rara mutazione in un gene chiamato ATXN7L3 può causare un disturbo dello sviluppo neurologico con caratteristiche facciali riconoscibili. È la scoperta di un team internazionale di ricercatori, pubblicata recentemente sulla rivista Brain. Il gene ATXN7L3 è coinvolto in un meccanismo biologico chiamato deubiquitinazione, fondamentale per il corretto funzionamento di numerosi processi cellulari.
Di conseguenza, le varianti patogene nei geni che codificano per gli enzimi deubiquitinanti (DUB) sono implicate in una pletora di malattie umane, tra cui patologie neurodegenerative, anomalie congenite e tumori. Il ruolo cruciale di questi enzimi durante lo sviluppo del cervello è evidenziato dai disturbi dello sviluppo neurologico associati alle mutazioni con perdita di funzione nei DUB, che includono malattie neuroevolutive caratterizzate da ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, autismo, problemi comportamentali, ipotonia e anomalie cerebrali strutturali.
La proteina ATXN7L3 è un componente del modulo DUB del complesso SAGA (Spt-Ada-Gcn5 acetiltransferasi) e di altri due moduli DUB correlati, e funge da adattatrice obbligata di tre proteasi specifiche dell'ubiquitina (USP22, USP27X o USP51). Recentemente, inoltre, è stato dimostrato che ATXN7L3 è essenziale per il normale sviluppo embrionale dei topi.
Attraverso il sequenziamento dell'esoma e con l'utilizzo del database GeneMatcher, i ricercatori hanno identificato nove individui con varianti de novo, eterozigoti, nel gene ATXN7L3. Il fenotipo principale era rappresentato da ritardo globale dello sviluppo motorio e linguistico, ipotonia e caratteristiche facciali distintive, tra cui ipertelorismo, pieghe epicantali, blefaroptosi, naso e bocca piccoli e orecchie basse e ruotate posteriormente.
I ricercatori hanno inoltre studiato gli effetti di una specifica variante nonsenso del gene ATXN7L3 nei fibroblasti di un individuo affetto: i livelli di proteina ATXN7L3 erano ridotti e la deubiquitinazione era compromessa. Sulla base dei dati genomici e biochimici presentati, gli studiosi suggeriscono che questa mutazione (c.340C>T ATXN7L3), e la conseguente diminuzione della proteina ATXN7L3, possa portare a un raro disturbo neuroevolutivo sindromico con caratteristiche facciali riconoscibili. L'analisi di ulteriori individui con varianti patogene in questo gene aiuterà a far luce sul meccanismo della malattia e a definire meglio lo spettro clinico e la correlazione fra genotipo e fenotipo.
