Quand le numérique entre au bloc opératoire pour traiter les tumeurs profondes

^{Illustration de la solution numérique en cours pour évaluer la région à traiter grâce aux plugins 3D Slicer. (a) : CBCT injecté avec la tumeur (en blanc) et un vaisseau sanguin (en vert) segmentés par l'IR. (b) : CBCT après insertion des aiguilles. Les aiguilles métalliques génèrent des artefacts, les régions d'intérêt (ROI) ne sont plus visibles. (c) : Image d'enregistrement non rigide (a) sur l'image (b). (d) Visualisation 3D de la tumeur et du vaisseau enregistrés, et identification des aiguilles par des clics sur l'image avec les aiguilles (b). (e) : Choix du paramètre électrique des ROI et de la tension délivrée. (f) Simulation numérique montrant les différentes amplitudes du champ électrique (ici 400 V/cm en jaune, 700 V/cm en rouge) sur l'image afin de voir la couverture de la tumeur par le champ électrique.}

La modélisation pour améliorer une thérapie antitumorale

L’idée fondatrice de l’équipe-projet AIMOKA (Modélisation avancée et innovante pour l'ablation percutanée des tumeurs cancéreuses) est née d’un constat : pour certaines tumeurs profondes non opérables, comme celles du foie ou du pancréas, les ablations percutanées par électroporation représentent une voie prometteuse. 

« Ces techniques de radiologie interventionnelle consistent à insérer des aiguilles guidées par imagerie médicale pour appliquer un champ électrique et perméabiliser les membranes des cellules, décrit Clair Poignard, directeur de recherche Inria et responsable de l’équipe-projet. Le champ appliqué est intense mais bref, jusqu’à 2 000 volts par centimètre durant quelques centaines de microsecondes. » 

Toutefois, ces ablations percutanées par électroporation se heurtent à des obstacles techniques et à un manque de critères cliniques standardisés pour évaluer leur efficacité, pendant l’intervention et au cours du suivi. C’est précisément ce que veut changer l’équipe-projet AIMOKA, créée conjointement par le centre Inria de l’université de Rennes, l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) et l’université Sorbonne Paris-Nord. Son ambition : développer un jumeau numérique de l’ablation percutanée, pour réduire les récidives et mieux comprendre les échecs thérapeutiques.

Une collaboration entre Inria et l’AP-HP

Sur ces sujets, mathématiciens et cliniciens n’en sont pas à leur première collaboration. Ainsi, dès 2020, le Bernoulli Lab voit le jour à l’Hôtel-Dieu à Paris, offrant un lieu de rencontres pour les chercheurs d’Inria et les médecins de l’AP-HP, avec l’intention d’accélérer la recherche et l’innovation en santé numérique. Il pose les jalons d’AIMOKA, bien avant sa formalisation en 2025. Ce laboratoire a d’abord hébergé les projets de recherche NEPA et EVALHEP, consistant à évaluer des thérapies par électroporation. 

À la suite d’un appel à manifestation d’intérêt lancé en 2024 par le Bernoulli Lab, l’équipe AIMOKA prend forme. Elle incarne la volonté des chercheurs d’aller au-delà de simples collaborations ponctuelles, de développer un projet scientifique commun et pérenne. « Sans le Bernoulli Lab, nous ne nous serions pas engagés dans AIMOKA, » reconnaît Clair Poignard. 

Des données réelles issues de patients

Dans ce partenariat, l’AP-HP apporte des compétences médicales pointues et un accès à des données biomédicales en environnement hospitalier. Olivier Séror, professeur des universités et praticien hospitalier au GHU Paris Seine-Saint-Denis, cofondateur d’AIMOKA, insiste : « les données sont réelles, issues de patients, de procédures, avec toutes les contraintes hospitalières. » 

L’échange permanent entre réalité clinique et recherche en mathématiques permet ainsi d’intégrer les exigences opératoires dès la conception de solutions numériques en vue d’une médecine personnalisée. « Impossible, par exemple, de recourir à des supercalculateurs pour faire de la simulation dans les blocs opératoires, poursuit Olivier Séror. Nous devons utiliser des machines moins puissantes, compatibles avec l’environnement hospitalier. Cette contrainte stimule notre innovation. »

Les promesses de l’ablation percutanée par électroporation

Dans ce cadre, l’équipe AIMOKA privilégie l’électroporation, une technique qui consiste donc à appliquer un champ électrique sur les membranes cellulaires, ce qui augmente la perméabilité membranaire. Son effet peut être irréversible, quand l’énergie délivrée est si importante que les pores membranaires ne se referment pas, entraînant la mort de la cellule. Avec des énergies plus faibles, il est réversible. Un agent chimiothérapeutique peut alors pénétrer dans les cellules, ce qui en augmente l’efficacité, sans toucher les tissus environnants.

« Des approches prospectives émergent, avec l’introduction de morceaux d’ADN (plasmides) par les pores membranaires, pour modifier le programme génétique des cellules, décrit Oliver Sutter, radiologue interventionnel et troisième membre permanent d’AIMOKA. On pourrait effectuer l’ablation et stimuler la réponse immunitaire simultanément via l’électroporation, pour mieux combattre la tumeur. Ces recherches, encore expérimentales, s’inscrivent dans le potentiel de l’immunothérapie en oncologie. » 

Un jumeau numérique pour modéliser les interventions percutanées

Le déploiement de ces méthodes sera facilité par une cartographie précise des champs électriques en temps réel. C’est l’objectif central d’AIMOKA. « Ce jumeau numérique de la procédure est une modélisation de l’ablation percutanée à partir des données réelles, précise Clair Poignard. Il va reproduire l’intervention telle qu’elle se déroule réellement, en considérant la position des aiguilles placées par le radiologue. Cette approche innovante permet une optimisation dynamique lors de l’opération. » 

Ainsi, quand Olivier Séror place les électrodes, son confrère Olivier Sutter entre les coordonnées des aiguilles dans l’ordinateur du bloc opératoire. Une cartographie du champ électrique en 3D est générée instantanément. « Nous voyons immédiatement si la tumeur est bien couverte, s’il faut déplacer ou ajouter une aiguille », poursuit le chercheur d’Inria. « Cette planification intelligente pourrait un jour permettre de robotiser des opérations de radiologie interventionnelle », imagine Olivier Séror.

Quatre axes prioritaires de recherche

En termes de perspectives, l’équipe-projet AIMOKA articule ses travaux autour de quatre axes. Le premier, clinique, vise à définir et standardiser les marges d’ablation nécessaires selon la méthode (électroporation, radiofréquence…), en s’appuyant sur l’expertise de l’unité de radiologie interventionnelle de l’hôpital Avicenne. 

Le second axe, piloté par Olivier Sutter, se concentre sur l’évaluation rapide de l’efficacité thérapeutique durant l’intervention grâce au jumeau numérique. Le troisième axe est une voie de recherche fondamentale, portée par Clair Poignard. Il explore la modélisation aux échelles cellulaire et tissulaire. « L’intérêt ? Étudier la réponse biologique pour anticiper les évolutions thérapeutiques. L’objectif est d’avoir un continuum de la recherche fondamentale à la clinique pour intégrer rapidement les avancées importantes pour la pratique médicale. » 

Dernier axe transverse : le développement d’outils numériques pour la visualisation et le recalage d’images (IRM, échographie...), pour permettre les allers-retours entre théorie et clinique et concevoir une interface utilisable en soins. 

« Sur tous ces sujets, nous travaillons avec l’équipe MONC (Modélisation en ONCologie) du Centre Inria de l'université de Bordeaux, qui apporte son expertise en fusion d’images et en apprentissage automatique. Dans l’avenir, nous comptons aussi renforcer nos liens avec des laboratoires de l’université Sorbonne Paris-Nord, notamment le LAGA (Laboratoire Analyse, Géométrie et Applications), dont l’activité en mathématiques appliquées à la biologie et à la médecine est particulièrement forte. » 

Articles de recherche, brevet et startup en création

D’ores et déjà, l’équipe-projet AIMOKA peut se prévaloir de plusieurs résultats. Une étude d’Olivier Sutter, à paraître dans European Radiology, démontre la pertinence du jumeau numérique pour l’électroporation des tumeurs hépatiques. « À partir de cas traités à l’AP-HP et de la cartographie du champ électrique, nous avons prédit quels patients allaient répondre au traitement et lesquels risquaient de rechuter », explique-t-il.  

Et les travaux communs de MONC et AIMOKA ont déjà débouché sur un brevet et une startup en cours de création. « Nos codes sont assez matures pour être utilisés en clinique, conclut Clair Poignard. En faisant entrer les mathématiques au bloc opératoire, nous voulons accélérer l’applicabilité en médecine de la recherche numérique. »