Dalla sperimentazione inglese al modello italiano, due approcci innovativi ridisegnano le strategie terapeutiche
Una terapia che fino a pochi anni fa sarebbe sembrata fantascienza sta cambiando l’orizzonte della leucemia linfoblastica acuta a cellule T, una malattia rara e aggressiva per la quale, quando fallisce la prima linea, restano pochissime armi. Lo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine racconta l’uso del base editing su cellule allogeniche (cioè da un’altra persona): linfociti T provenienti da donatori sani, modificati in laboratorio per diventare un farmaco vivente capace di colpire l’antigene CD7 espresso dalle cellule leucemiche.
In questo piccolo trial di sperimentazione clinica, dieci pazienti tra bambini e adulti sono stati sottoposti al trattamento e il 64% ha ottenuto una remissione. Tra loro c’è Alyssa Tapley, oggi sedicenne, prima persona al mondo trattata tre anni fa a Londra: dopo chemioterapia e trapianto falliti, il tumore è diventato non rilevabile e la sua vita è ripartita.
Ma quanto siamo vicini a una cura reale e accessibile di questo tipo anche in Italia? Ci sono altri approcci altrettanto validi che stiamo sperimentando nel nostro Paese? Ne abbiamo parlato con Paolo Corradini, Direttore della Divisione di Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
“Un bisogno clinico ancora senza risposta”
“Questa leucemia è rara sia nell’adulto sia nel bambino – spiega Corradini – ma soprattutto, quando fallisce la prima linea terapeutica, ha pochissime strategie di salvataggio efficaci. I chemioterapici tradizionali funzionano poco; in una parte dei pazienti si riesce ad arrivare al trapianto allogenico, ma parliamo comunque di un bisogno clinico insoddisfatto enorme”.
Il razionale dello studio pubblicato sul New England Journal of Medicine è tanto potente quanto complesso. “Si utilizzano cellule allogeniche, quindi di un donatore estraneo al paziente, sottoposte a una manipolazione genetica molto estesa. Queste cellule vengono trasformate in CAR-T dirette contro l’antigene CD7, che però è presente non solo sulle cellule leucemiche ma su tutti i linfociti T. Se non intervenissimo, le CAR si autodistruggerebbero: è il cosiddetto effetto fratricida, un problema tipico delle CAR-T per i tumori T.”
Tre modifiche genetiche per evitare l’autodistruzione
Per aggirare l’ostacolo, i ricercatori britannici hanno introdotto tre livelli di editing. “Primo: le CAR-T vengono modificate in modo da non esprimere più CD7 su sé stesse, così vedono solo le cellule malate. Secondo: essendo cellule estranee, esiste il rischio che attacchino i tessuti dell’ospite, e quindi sono state ingegnerizzate per ridurre la reazione contro il ricevente. Terzo: è stato eliminato anche l’antigene CD52, perché i pazienti ricevono un farmaco immunosoppressore anti-CD52 che altrimenti distruggerebbe le stesse CAR”.
Il risultato è una piattaforma “off the shelf”, pronta all’uso e più rapida da produrre rispetto alle CAR-T personalizzate. Ma il prezzo è alto: “Questo approccio è fortemente immunosoppressivo. Distrugge tutti i linfociti T, non solo quelli leucemici, e i pazienti restano senza immunità, con molte infezioni. Non a caso, dopo la remissione tutti sono stati portati a trapianto: le CAR sono state usate come ponte per eliminare la malattia e guadagnare tempo.”
L’alternativa italiana: CAR-T autologhe anti-CD7
Lo studio è interessante, ma non è l’unico che va in quella direzione. “Nel 2024, su Nature Medicine è uscito un lavoro importante, di quelli che fanno scuola, da parte di un gruppo italiano, che vede fra gli autori Franco Locatelli, dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, e Dario Campana, ricercatore italiano ora di base a Singapore. “Il target è sempre CD7 – spiega Corradini – ma vengono utilizzate cellule autologhe, cioè del paziente stesso. Il meccanismo è addirittura più raffinato di quello dello studio britannico, per far sì che la CAR-T non esprima CD7 e non si autodistrugga, senza bisogno di anticorpi aggiuntivi”.
Essendo autologhe, le cellule richiedono 4–5 settimane di preparazione, quindi non sono ideali nelle forme di malattia ‘esplosive’, che vanno trattate in pochi giorni. Però comportano minori manipolazioni, minore immunosoppressione e in una quota di pazienti hanno permesso la guarigione senza trapianto, con ricostruzione della propria immunità.
Questo protocollo è già realtà clinica in Italia: “L’ospedale Bambino Gesù ha trattato dei pazienti, mentre l’approccio descritto sul New England Journal of Medicine è al momento limitato al Regno Unito e a pochissimi casi, finché non ci saranno degli investimenti industriali che avvieranno eventualmente un processo di registrazione da parte delle autorità americane, europee e italiane. Il metodo allogenico deve essere infatti ancora industrializzato e deve affrontare uno studio registrativo, passare da FDA, EMA e AIFA. L’approccio italiano, invece, è già operativo in un contesto accademico avanzato”.
Quale strada seguire?
“CD7 è un target estremamente interessante, su questo non c’è dubbio - commenta ancora Corradini - e oggi abbiamo due filosofie diverse”. Quella allogenica del New England Journal of Medicine è più facile da produrre industrialmente e pronta all’uso, ma molto aggressiva dal punto di vista immunologico e pensata come ponte al trapianto. Quella autologa italiana è tecnicamente elegante, meno tossica e potenzialmente curativa senza trapianto, anche se richiede tempi di produzione più lunghi.
“In assenza di un’emergenza clinica immediata, oggi l’opzione autologa appare dunque più fattibile e sostenibile. Ma nei casi iper-aggressivi, dove non si possono aspettare settimane, l’allogenico potrebbe essere decisivo. Non sono rivali: sono strumenti diversi per raggiungere lo stesso obiettivo”.
