Prof. Paolo Corradini (Università di Milano): “Necessari ulteriori dati da studi clinici controllati, ma scenario di grande interesse”
Una donna di 47 anni affetta da tre malattie autoimmuni rare e correlate tra loro - anemia emolitica autoimmune (AIHA), trombocitopenia immune (ITP) e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APLAS) - era arrivata alla clinica dell'Ospedale Universitario di Erlangen, in Germania, in una situazione difficile. Aveva già provato nove diverse linee di trattamento senza ottenere miglioramenti. Non riusciva più a lavorare, era talvolta costretta a letto per settimane a causa del dolore e della stanchezza.
Poi, con una singola dose di cellule CAR-T, tutto è cambiato. Quattordici mesi dopo il trattamento, la paziente non presenta sintomi e non assume alcun farmaco. Il caso è stato pubblicato sulla rivista Cell del team dell'Università di Erlangen — istituzione che lavora in modo sistematico sulle malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti — e rappresenta, secondo gli esperti, una sorta di prova di principio per l'uso di questa tecnologia ben oltre i confini dell'oncologia.
UNA TRIADE DI MALATTIE RARE
Le tre malattie da cui era affetta la paziente condividono un meccanismo comune: sono tutte mediate dalle cellule B del sistema immunitario, che producono autoanticorpi diretti contro i tessuti del proprio organismo. Nel caso di questa paziente, le cellule B producevano anticorpi che attaccavano i globuli rossi, causando l'anemia emolitica; attaccavano le piastrine, causando la trombocitopenia; e attaccavano alcune proteine leganti i grassi, causando la sindrome da antifosfolipidi. Le conseguenze erano gravi: l'esaurimento dei globuli rossi richiedeva ripetute trasfusioni di sangue, la perdita di piastrine aumentava il rischio di emorragie incontrollate e la perdita di proteine leganti i grassi rendeva il sangue più incline alla coagulazione. Di fronte a questa situazione così rara, i trattamenti standard - steroidi ad alto dosaggio e farmaci immunosoppressori - non erano riusciti a controllare i sintomi.
COSA SONO LE CAR-T E PERCHÉ FUNZIONANO ANCHE NELL'AUTOIMMUNITÀ
Le cellule CAR-T sono linfociti T prelevati dal paziente e modificati geneticamente per riconoscere e distruggere con efficienza un bersaglio specifico. Poiché si tratta di cellule viventi capaci di dividersi, possono rimanere efficaci per anni - a volte anche per un decennio - dopo essere state reinfuse nel paziente. Nate per trattare linfomi e leucemie, hanno dimostrato di poter funzionare anche in un contesto completamente diverso.
In questo caso, il bersaglio era il CD19, una proteina presente sulla superficie delle cellule B. Ed è proprio qui che sta la chiave di lettura del caso, come spiega Paolo Corradini, professore di Ematologia presso l'Università degli Studi di Milano, Direttore della Divisione di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo presso la Fondazione IRCCS INT: “Le CAR-T dirette contro il CD19 non sono selettive per un'unica patologia: eliminano i cloni di cellule B responsabili della produzione di autoanticorpi, e così facendo interrompono il meccanismo alla base di diverse malattie autoimmuni contemporaneamente. Trattandosi di tre malattie tutte mediate dalle cellule B, un'unica terapia ha potuto agire su tutte e tre contemporaneamente.”
“L'efficacia di questo meccanismo nelle malattie autoimmuni non è del tutto nuova – spiega Corradini. Era già stata dimostrata in precedenza in patologie come il lupus, la sclerodermia e la miosite, e più recentemente anche in alcune malattie neurologiche autoimmuni. Questo caso, però, estende la dimostrazione a una combinazione di citopenie autoimmuni refrattarie, un territorio in cui le evidenze erano fino ad oggi molto limitate.”
IL TRATTAMENTO E I RISULTATI
I risultati sono stati rapidi e sostenuti. Entro il settimo giorno dal trattamento, la paziente aveva raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni. Entro il venticinquesimo giorno, i livelli di emoglobina si erano normalizzati e i marcatori di emolisi si erano risolti. I titoli di agglutinine a freddo — anticorpi coinvolti nella forma di anemia emolitica di cui soffriva — sono diminuiti progressivamente. Gli anticorpi antifosfolipidi, precedentemente elevati, si sono normalizzati senza recidive nel corso degli undici mesi di follow-up. La trombocitopenia immune si è stabilizzata. Sul fronte della sicurezza, non si sono verificate sindromi da rilascio di citochine né episodi di neurotossicità, effetti avversi che rappresentano le principali preoccupazioni legate alle terapie CAR-T.
UN NUOVO CAPITOLO APERTO PER LE MALATTIE AUTOIMMUNI
Corradini sottolinea che si tratta di un case report, e che sono necessari ulteriori dati da studi clinici controllati prima di poter trarre conclusioni definitive. Gli stessi autori dello studio lo ribadiscono nelle loro conclusioni. Eppure il caso ha un valore che va oltre la singola paziente, e il messaggio che emerge dalla comunità scientifica è chiaro: di fronte a citopenie autoimmuni refrattarie a trattamenti multipli, le CAR-T anti-CD19 meritano di essere considerate come opzione terapeutica.
“Al momento non esistono cellule CAR-T approvate per indicazioni autoimmuni, conclude l’esperto. “Tuttavia, numerose aziende stanno portando avanti protocolli in questo ambito, e gli studi registrativi sono in corso sia in Europa sia negli Stati Uniti. In Italia, studi su dermatomiosite, lupus e sclerodermia sono stati approvati due o tre anni fa e l'arruolamento dei pazienti è tuttora in corso. Ci aspettiamo i primi risultati già nei prossimi anni.”
