Moltes regions repetitives del genoma s’han considerat com ADN brossa perquè les tecnologies disponibles no permetien estudiar-les amb prou resolució. Ara, noves evidències suggereixen que alguns d’aquests segments, com els macrosatèl·lits SST1/NBL2, podrien tenir un paper biològic més complex i determinant del que es pensava en l’organització del nucli, la regulació del genoma, la vulnerabilitat cromosòmica i, inclús, en el càncer. Això es desprèn d’un article publicat a la revista Trends in Genetics, liderat per les investigadores Sonia V. Forcales, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i l’IDIBELL, i Gabrijela Dumbović, de la Universitat de Goethe (Alemanya).
La nova recerca, publicada dins la secció Forum de la revista, integra evidències acumulades durant anys amb els avenços més recents en genòmica estructural sobre aquests components força desconeguts del genoma humà. Com que SST1/NBL2 són seqüències específiques de primats, el treball també pot contribuir a resoldre incògnites d’interès evolutiu sobre la funció biològica del genoma repetitiu en humans i altres primats.
Unes regions repetitives i alterades en els tumors humans
Els satèl·lits SST1/NBL2 han estat associats amb el càncer, especialment a través d’alteracions epigenètiques i transcripcionals. Es localitzen sobretot en els cromosomes acrocèntrics (aquells amb braços de diferent llargada) i són un model molt valuós “perquè concentren moltes de les característiques extremes del genoma repetitiu humà: són grans seqüències repetides en tàndem, amb una elevada complexitat estructural, una regulació epigenètica dinàmica i producció d’ARNs no codificants”, detalla Sonia V. Forcales, del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB i investigadora del grup d’Immunitat, inflamació i càncer de l’IDIBELL.
En el càncer, aquestes regions repetitives del genoma es troben freqüentment desmetilades -sense grups metil-, una de les alteracions epigenètiques més freqüents en tumors humans. L’equip ha contribuït a caracteritzar la desregulació epigenètica en aquests macrosatèl·lits i a descriure un tipus d’ARN no codificant (TNBL, derivat de regions NBL2 freqüentment poc metilades en tumors). Aquest transcrit pot interaccionar amb factors implicats en l’splicing (empalmament), la resposta al dany genòmic i la funció nucleolar.
“Això suggereix possibles connexions entre el genoma repetitiu i els processos moleculars funcionals en biologia tumoral. Tot i això, encara no sabem fins a quin punt les seqüències SST1/NBL2 participen directament en aquests processos ni quin és el mecanisme exacte implicat”, apunta la investigadora de la UB i l’IDIBELL.
Estudis recents també han situat les regions que contenen SST1/NBL2 entre els punts del genoma implicats en les translocacions robertsonianes, és a dir, les reorganitzacions cromosòmiques més freqüents en humans. Quan aquestes reorganitzacions impliquen el cromosoma 21, poden originar una forma de trisomia 21, responsable d’una minoria dels casos de síndrome de Down. “Aquestes dades no indiquen que SST1/NBL2 en sigui l’única causa, però sí que reforcen la idea que aquestes regions podrien contribuir a la vulnerabilitat estructural dels cromosomes acrocèntrics”, indica la Dra. Forcales.
Altres malalties humanes també s’han relacionat amb famílies de macrosatèl·lits i seqüències repetitives del genoma, considerades “ADN brossa”. Per exemple, el macrosatèl·lit D4Z4 està implicat en la distròfia muscular facioescapulohumeral, i alteracions en la metilació de regions repetitives com SST1/NBL2 i D4Z4 s’han descrit en la síndrome ICF, una malaltia minoritària associada a immunodeficiència, inestabilitat cromosòmica i anomalies facials.
Una revolució en l’estudi del genoma repetitiu humà
Les tècniques actuals permeten estudiar aquestes regions “brossa” del genoma, que fins ara s’havien considerat irrellevants simplement perquè no disposava d’eines per analitzar-ne la complexitat biològica. “El gran repte ja no és només seqüenciar completament el genoma humà, sinó entendre la funció de les regions repetitives que durant dècades van quedar fora del focus de la genòmica”, indica Sonia V. Forcales.
Tecnologies de seqüenciació de lectura llarga -com Oxford Nanopore i PacBio- i els nous assemblatges telòmer-a-telòmer (T2T) del genoma humà són les que han revolucionat la capacitat de reconstruir regions com SST1/NBL2, que fins ara quedaven absents, fragmentades o mal representades amb tecnologies més convencionals. En paral·lel, tècniques tradicionals -RNA-FISH, DNA-FISH, RNA pull-down o Northern blot- han estat clau per estudiar la seva localització nuclear, l’expressió dels ARNs derivats d’aquestes seqüències i les seves interaccions moleculars.
Aquest nou nivell de resolució ja està transformant completament la manera com podem estudiar el genoma repetitiu humà. Per exemple, permetran estudiar la variabilitat entre individus, entre tumors, les seves marques epigenètiques i els ARNs derivats de SST1/NBL2 de manera més fidedigna, apunten les autores.
En el futur, l’equip vol caracteritzar possibles variants d’aquests ARNs, així com la seva regulació i les seves modificacions epigenètiques. L’objectiu és determinar si aquests ARNs tenen un paper funcional en processos tumorals, i no són només una conseqüència de la desregulació epigenètica del càncer.
“Encara estem en una fase de recerca bàsica, però si confirmem que aquests ARNs contribueixen funcionalment a processos tumorals, es podrien obrir futures vies per explorar el seu paper de biomarcadors o de vulnerabilitats terapèutiques”, clou la investigadora.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
