I risultati positivi dello studio HAELO avvicinano l’approvazione di un trattamento “one-shot” capace di intervenire alla radice della malattia
Una terapia sperimentale per l’angioedema ereditario, basata su CRISPR-Cas9, ha raggiunto un risultato decisivo nello studio clinico di Fase III HAELO, avvicinandosi in modo concreto alla possibile approvazione regolatoria negli Stati Uniti. Il trattamento, chiamato lonvoguran ziclumeran (lonvo-z) e sviluppato da Intellia Therapeutics, rappresenta uno dei progressi più avanzati dell’editing genetico applicato direttamente nell’organismo umano.
L’angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica rara che colpisce circa una persona ogni 50.000 e si manifesta con episodi ricorrenti e imprevedibili di gonfiore (edema) che possono interessare cute, mucose e, nei casi più gravi, le vie aeree superiori. Questi attacchi sono causati da un’eccessiva produzione di bradichinina, una molecola che aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni. Alla base del disturbo vi è un difetto genetico che determina una carenza o un malfunzionamento della proteina C1-inibitore, con conseguente alterazione della cascata callicreina-chininogeno.
Le terapie oggi disponibili per l’HAE includono inibitori della callicreina, anticorpi anti-precallicreina e terapie sostitutive del C1-inibitore. Tuttavia, questi trattamenti richiedono somministrazioni frequenti, anche quotidiane, e non sempre garantiscono un controllo completo degli attacchi di edema.
La nuova strategia terapeutica di lonvo-z interviene direttamente alla radice del meccanismo che causa l’angioedema ereditario. La tecnologia CRISPR-Cas9 viene utilizzata per inattivare in modo permanente il gene KLKB1 nelle cellule del fegato, riducendo la produzione di callicreina e quindi di bradichinina. In questo modo si interrompe il processo che porta alla comparsa degli attacchi di edema. Il trattamento viene somministrato con una singola infusione endovenosa (“one-shot”) in ambulatorio. Le componenti di editing genetico vengono trasportate al fegato tramite nanoparticelle lipidiche, una tecnologia già utilizzata per i vaccini a mRNA. L’effetto è progettato per essere duraturo, riducendo o eliminando la necessità di ulteriori interventi.
Lo studio HAELO è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 80 pazienti adulti e adolescenti con angioedema ereditario di tipo I o II. La maggior parte dei partecipanti era in terapia profilattica al momento dell’arruolamento, poi sospesa prima della somministrazione di lonvo-z. Il periodo di osservazione ha coperto le settimane dalla 5 alla 28 dopo il trattamento. I risultati della terapia sono stati molto rilevanti: nella sperimentazione è stato raggiunto l’endpoint primario, con una riduzione del tasso mensile di attacchi dell’87% rispetto al placebo. Inoltre, il 62% dei pazienti trattati con lonvo-z è rimasto completamente libero da attacchi e senza necessità di ulteriori trattamenti per sei mesi, contro l’11% nel gruppo placebo. Anche il profilo di sicurezza del farmaco è risultato favorevole, con eventi avversi per lo più lievi o moderati e legati all’infusione.
Sul piano regolatorio, lonvo-z è al momento in valutazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense: se approvato, il farmaco potrebbe essere disponibile negli USA verso la prima metà del 2027, diventando la prima terapia di editing genetico in vivo ad entrare in commercio. Un potenziale punto di svolta per la medicina basata sulla modifica del DNA e per lo sviluppo di trattamenti “one-shot” in grado di modificare in modo duraturo il decorso di malattie rare come l’HAE.
Per maggiori informazioni è possibile leggere l'articolo pubblicato su Osservatorio Terapie Avanzate.
