Il progetto DISBIOME dell’Associazione Italiana Sindrome di Wolf-Hirschhorn studia la disbiosi intestinale nei pazienti pediatrici. L’obiettivo? Far entrare l’analisi del microbiota nei LEA
“Quando l’Associazione Italiana Sindrome di Wolf-Hirschhorn ha iniziato a occuparsi di ricerca, lo ha fatto per necessità: la sindrome, una microdelezione sulla regione terminale del braccio corto del cromosoma 4, non aveva ancora una letteratura scientifica consolidata, e le famiglie erano costrette a confrontarsi da sole con un vuoto di informazioni”. Con queste parole, il presidente Andrea Amaolo descrive gli obiettivi iniziali dell’associazione fondata nel 1998 per offrire supporto alle famiglie e promuovere la ricerca scientifica e l’informazione medica su questa rara condizione genetica.
“Quando è nata l’Associazione non c’erano studi clinici su ampie casistiche di pazienti con la Sindrome ma solo rari report sui casi clinici più complessi. Le informazioni scarse e incomplete da parte dei medici sul territorio rendevano complessa la presa in carico e il supporto alle famiglie, particolarmente bisognose di strumenti e conoscenze per la gestione quotidiana. L’associazione è nata da un confronto tra genitori, che ha portato a un impegno su più fronti: individuazione di Centri di Riferimento con competenze sui vari aspetti della Sindrome, realizzazione di progetti che mirano al conseguimento di una maggiore autonomia da parte dei ragazzi, investimenti nella ricerca”.
Significativamente, l’Associazione ha scelto di concentrare la propria attività di stimolo e supporto della ricerca sulla sindrome di Wolf-Hirschhorn su problemi comuni con altre condizioni sindromiche per estendere il bacino di azione e di interesse. La Sindrome provoca problematiche e condizioni che sono comuni ad ampie classi di pazienti portatori di sindromi poligeniche, che dunque riguardano molte migliaia di persone e non le poche decine di pazienti con la Wolf-Hirschhorn. “Il supporto alla ricerca punta dunque su condizioni condivise con molte altre patologie rare, come le disbiosi intestinali e l’epilessia. Quest’ultima, riferisce il Presidente Amaolo, “riguarda il 100% dei pazienti con Wolf-Hirschhorn in età pediatrica”.
COS’È E COME FUNZIONA DISBIOME
Il progetto DISBIOME, realizzato in collaborazione con l’IRCCS San Raffaele di Roma, è uno studio dedicato alla popolazione pediatrica con malattie genetiche rare o disturbi neurologici con l’obiettivo sia di identificare la prevalenza delle disbiosi in queste classi di pazienti sia per elaborare strategie utili a ripristinare il corretto equilibrio del microbiota intestinale e prevenire ulteriori comorbidità. L’idea parte da un’osservazione clinica: i bambini con malattie neurologiche rare sono esposti, più degli altri, a squilibri del microbiota intestinale. “Hanno difficoltà a deambulare, trascorrono molto tempo in posizioni statiche e spesso devono assumere, per lunghi periodi, farmaci (tra i quali gli antiepilettici). A volte, inoltre, presentano ulteriori disturbi dello spettro comportamentale che rendono difficile una corretta alimentazione. Questi fattori impattano sulla motilità intestinale e quindi aumentano la vulnerabilità alle disbiosi”, spiega Vittorio Rosato, ricercatore e membro del Consiglio direttivo dell’associazione. “In alcuni casi, poi, i pazienti devono ricorrere ad una nutrizione enterale artificiale (PEG). L’insieme di questi elementi moltiplica l’esposizione alla disbiosi”.
La rilevanza di questo tema ha a che fare con l’impatto che una disbiosi rischia di avere in relazione al cosiddetto asse intestino-cervello: “Quando la composizione batterica si allontana dalla norma - prosegue il ricercatore - il supporto al metabolismo fornito dal microbiota intestinale viene perturbato, spesso consentendo la produzione di ‘scorie metaboliche’ non previste che non vengono smaltite del tutto e restano in circolo, comportandosi come fossero vere e proprie tossine. Tali prodotti - dice ancora Rosato - possono provocare ulteriori stati infiammatori caricando ulteriormente il sistema immunitario di questi pazienti, con problematiche già particolarmente complesse. Un campo di ricerca”, aggiunge, “che si sta aprendo solo adesso”.
“Il metodo di analisi del microbiota intestinale è cambiato radicalmente rispetto alle vecchie colture batteriche, utili soprattutto a individuare i patogeni da trattare con antibiotico, ma incapaci di consentire una disamina completa di tutte le specie batteriche, fungine e virali eventualmente presenti nella cosiddetta ‘flora batterica’. Oggi - sottolinea il ricercatore - si sequenzia tutto il DNA non umano presente in un campione fecale con tecniche di metagenomica, attribuendo, a ogni sequenza letta, la sua appartenenza ad una specie batterica. In questo modo si possono identificare tutte le specie presenti e la loro abbondanza relativa. La composizione viene quindi confrontata con quella ‘di riferimento’ di un microbiota considerato normale per un paziente pediatrico: uno scostamento significativo segnala la disbiosi, mentre la tipologia di scostamento fornisce indicazioni sul tipo di intervento necessario per il ripristino dell’eubiosi, dalla supplementazione di probiotici specifici a un cambio di alimentazione”.
“Nello studio in corso, il campione viene raccolto con un tampone fecale durante i periodi di osservazione residenziale di due settimane che i pazienti arruolati nello studio svolgono presso il San Raffaele, senza quindi richiedere procedure aggiuntive invasive”, chiarisce il ricercatore. “Lo studio sarà inizialmente condotto su 250 pazienti pediatrici con varie malattie rare, e non solo con Wolf-Hirschhorn, puntando a raggiungere 400-500 casi nel corso del 2027. Per ora, con il solo finanziamento dell’associazione, si potranno testare i primi 100 pazienti”. Un numero che Rosato ritiene comunque sufficiente per una prima indicazione, visto che lo scostamento atteso tra questa popolazione e quella generale dovrebbe essere marcato. I primi risultati sono attesi in primavera.
L’obiettivo del progetto è arrivare a “dati robusti e scientificamente incontestabili” da presentare alle autorità sanitarie nazionali e regionali, per chiedere che l’analisi del microbiota, un test oggi interamente a carico delle famiglie, per questa categoria di pazienti, venga ricompreso nei LEA, e quindi effettuato a carico del SSN, con controlli periodici, una o due volte l’anno. “Un test del microbiota intestinale costa, attualmente, tra i 100 e i 150 euro: non sono cifre enormi, ma si fanno sentire”, commenta il presidente Amaolo. “Ma il punto è anche evitare che l’assenza di programmazione sanitaria si traduca successivamente in ricoveri che costano molto di più. Una disbiosi non evidenziata e non rimossa può, infatti, causare un ulteriore impatto negativo sulla salute e la condizione clinica del paziente”.
BIOMEP, IL PROGETTO PER STUDIARE L’EPILESSIA NEI BAMBINI CON MALATTIA RARA
DISBIOME non è il primo progetto di ricerca dell’Associazione Italiana Sindrome di Wolf-Hirschhorn. L’associazione ha anche realizzato BIOMEP, un progetto riguardante la ricerca di marcatori biomolecolari (rilevabili da sangue) in grado di correlare con l’entità della condizione epilettica del paziente. Avviato nel 2019 con il Policlinico Gemelli e proseguito, dopo l’interruzione della pandemia, in collaborazione con l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù nel periodo 2023-2024, BIOMEP ha lavorato all’individuazione di un gruppo di 3 biomarcatori che possono fornire una rilevazione quantitativa (e valutabile comparativamente nel tempo) sullo stato dell’epilessia del paziente.
“Oggi la valutazione della condizione dell’epilessia di un paziente è valutabile, principalmente, tramite osservazione clinica ed elettroencefalogramma (EEG), strumento non sempre disponibile sul territorio”, spiega Rosato. “Il gruppo di ricerca del partenariato scelto per lo Studio (l’Ospedale pediatrico Bambino Gesù e la azienda biotech Genechron Srl, entrambi di Roma) ha identificato e analizzato tre microRNA, piccole molecole di RNA di 20-25 basi, rilevabili tramite biopsia liquida (analisi del sangue), e ne ha validato la correlazione con la gravità della patologia epilettica su una popolazione di 150 pazienti, confrontando i risultati di laboratorio con la storia clinica fornita dall’ospedale”. Anche in questo caso la scelta è ricaduta sulla popolazione pediatrica, per la quale, riferisce Rosato, “l’epilessia ha un impatto particolarmente rilevante sul contestuale sviluppo neuropsicologico. Ora - conclude - l’obiettivo è consolidare i risultati dello studio su popolazioni più ampie e stratificate in modo da consentire l’adozione del test nella pratica clinica”.
