Progettate due terapie geniche, per la sindrome del QT lungo e per una rara tachicardia ventricolare, ma servono fondi per proseguire lo sviluppo
Il cuore è l’unico muscolo del nostro corpo che, fin da quando la vita ha inizio nell’utero, non cessa mai di lavorare. Accelera, rallenta ma non si ferma, e per questa ragione è l’ideale metafora della vita stessa. Tuttavia, come ogni macchina che svolga un lavoro di lunga durata, può essere oggetto di malfunzionamenti, a cui si dà il nome di aritmie: il battito cardiaco può aumentare (tachicardia) e diminuire (bradicardia) di frequenza oppure essere irregolare. In certe situazioni l’irregolarità del battito è tale da portare al decesso per arresto del cuore. Le malattie cardiovascolari sono, infatti, tra le più frequenti cause di morte al mondo, ma esistono cardiopatie congenite tanto rare - e gravi - da determinare la morte dell’individuo affetto prima ancora che la diagnosi sia posta. È il caso della morte cardiaca improvvisa, di cui spesso si sente parlare in relazione ad atleti e sportivi, ma quando le vittime sono bambini piccoli questi eventi sono stati rinominati “morti in culla”.
LA SINDROME DEL QT LUNGO DI TIPO 8
“Una delle forme più rare e gravi di malattia cardiaca è la sindrome del QT lungo di tipo 8”, afferma la professoressa Silvia Priori, Ordinaria di Cardiologia presso l’Università degli Studi di Pavia e Direttrice dell’Unità di Cardiologia Molecolare presso l’IRCCS Maugeri di Pavia. “Esistono diverse varianti della sindrome del QT lungo (LQTS) e questa è la più pericolosa, dal momento che presenta un’alta probabilità di degenerazione in fibrillazione ventricolare e morte del paziente”.
Ma cosa significa di preciso l’espressione “QT lungo”? Per capirlo occorre immergersi più a fondo nella dinamica del battito cardiaco che, sulla carta, assume il noto profilo a onde e picchi dell’elettrocardiogramma. Dietro quelle onde si celano precisi eventi biochimici che permettono di suddividere il tracciato nei segmenti PR, QRS ed ST, a loro volta divisi in intervalli dove ad ogni lettera corrisponde un picco. Ogni intervallo ha una durata stabilita e corrisponde ad eventi di depolarizzazione e ripolarizzazione delle diverse parti del cuore, dovuti all’apertura e chiusura di canali che determinano il passaggio di ioni sodio, potassio e calcio. Il battito del cuore, dunque, è principalmente una questione di chimica. La contrazione ha inizio con l’attivazione degli atri e l’ingresso di ioni calcio che producono i potenziali d’azione nei nodi seno-atriale e atrio-ventricolare (intervallo PR), a cui segue la depolarizzazione ventricolare con un’ondata che coinvolge i ventricoli (QRS): l’intervallo QT è quello compreso fra l’inizio del complesso QRS e la fine dell’onda T, e rappresenta la ripolarizzazione dei ventricoli.
“Le sindromi del QT lungo sono caratterizzate dall’allungamento del segmento QT oltre i 480 millisecondi”, precisa Priori. “Ciò può causare gravi aritmie che prendono il nome di “torsioni di punta”, dal momento che il picco dei complessi dell’elettrocardiogramma varia nel tempo e diventa prima positivo, poi negativo”. La sindrome del QT lungo di tipo 8 (LQT8) è una patologia genetica ereditaria per la quale i bambini sono a rischio di alterazioni cardiache fin dalla nascita. “È provocata da mutazioni nei geni che determinano la sintesi del canale del calcio, una struttura proteica che controlla le quantità in entrata nella cellula del calcio, uno ione essenziale per la contrattilità della cellula cardiaca, che permette all’organo di lavorare come una pompa”. La LQT8 è dunque una canalopatia, cioè una patologia insorta in seguito ad aberrazioni nelle proteine che svolgono il ruolo di canali cellulari, consentendo lo spostamento degli ioni fuori e dentro la cellula; inoltre, questa forma di malattia può essere riconosciuta facilmente grazie a un particolare anatomico, detto sindattilia, che accomuna i bambini affetti e fa sì che abbiano le dita delle mani o dei piedi attaccate tra di loro.
“Non esiste una terapia specifica contro la malattia”, riprende Priori. “In genere le sindromi del QT lungo rispondono bene al trattamento con i farmaci beta-bloccanti, che impediscono il rilascio dell’adrenalina nella cellula e l’instaurarsi dell’aritmia. Purtroppo, nel caso della LQTS di tipo 8 questi farmaci sono meno efficaci poiché gli arresti cardiaci possono avvenire in qualsiasi momento e non sono legati prevalentemente a uno stato di intensa emozione o di forte attività fisica. Pertanto, diventa necessario impiantare dei defibrillatori che agiscono da salvavita e terminano le gravi aritmie”. Ciò significa programmare l’apposizione di un apparecchio sottocute in un bambino di meno di tre anni, che dovrà dipendere per tutta la vita dal buon funzionamento del defibrillatore per non rischiare di morire di arresto cardiaco.
“Per tutte queste ragioni, la sindrome del QT lungo di tipo 8 si presta in maniera ideale alla progettazione di una terapia avanzata che, nel caso in questione, è una terapia genica”, afferma l’esperta pavese la quale, insieme al suo gruppo di ricerca ha messo a punto un trattamento sperimentale in grado di risolvere alla radice il problema. “Si tratta di una terapia basata sul principio dell’RNA interference (interferenza a RNA), secondo cui un frammento di RNA specifico, portato all’interno della cellula da un vettore virale opportunamente modificato, è in grado di appaiarsi al corrispondente segmento sull’RNA che determina la sintesi della proteina difettosa”, precisa Priori. “Ciò determina lo stop alla sintesi della proteina anomala e la normalizzazione dell’elettrocardiogramma, con una riduzione della frequenza delle aritmie”. I risultati di questa ricerca sono senza dubbio straordinari ma, come rimarcato dalla stessa ricercatrice, non si sono ancora tradotti in un’applicazione clinica, dal momento che la terapia sperimentale sviluppata a Pavia per la LQTS di tipo 8 non è ancora entrata nell’orizzonte di interesse di un’azienda di biotecnologie che voglia finanziarne lo sviluppo clinico.
LA TACHICARDIA VENTRICOLARE CATECOLAMINERGICA POLIMORFA
Discorso diverso, invece, riguarda un’altra malattia rara su cui stanno lavorando gli studiosi dell’istituto di ricerca e cura di Pavia. Si tratta della tachicardia ventricolare catecolaminergica polimorfa, una condizione genetica associata ad alterazioni della biologia del calcio all’interno della cellula. “In questo caso il gene coinvolto è quello che sovrintende la sintesi del recettore della rianodina (RYR2) che regola il rilascio del calcio all’interno delle cellule cardiache”, precisa Priori. “I pazienti affetti dalla malattia presentano un eccesso dello ione calcio all’interno della cellula, e ciò favorisce l’insorgenza di aritmie ventricolari rapide, chiamate “tachicardie ventricolari bidirezionali”. Il nome deriva dal fatto che i complessi dell’elettrocardiogramma presentano alternativamente un complesso QRS positivo (punta in su) e il successivo negativo (punta in giù).
Rispetto alla sindrome del QT lungo di tipo 8, la tachicardia ventricolare catecolaminergica polimorfa è una malattia più diffusa tra la popolazione e ciò ha inciso sull’interesse e le scelte di una biotech statunitense nei confronti della terapia genica sperimentale che la professoressa Priori ha progettato nei laboratori dell’IRCCS Maugeri di Pavia. “La nostra ipotesi di partenza prevedeva che aumentando il livello di una proteina chiamata calsequestrina, che modula la funzione del recettore rianodinico nel cuore, fosse possibile evitare la formazione di aritmie”, chiarisce l’esperta. “In un modello murino abbiamo perciò testato la capacità della nostra terapia genica di aumentare la produzione della calsequestrina funzionante e abbiamo ottenuto la totale prevenzione delle aritmie”.
Attualmente, grazie ai rapporti costruiti nel corso degli anni dalla professoressa Priori con i colleghi ricercatori d’oltreoceano, un’azienda statunitense ha preso in carico la terapia per portarla alla fase di sperimentazione clinica, che dovrebbe iniziare nell’ultimo trimestre del 2025. “È motivo di grande soddisfazione per noi che dal 2001, anno della scoperta del gene responsabile della tachicardia ventricolare catecolaminergica polimorfa, continuiamo a fare ricerca su questa e altre malattie cardiache ultra-rare”, conclude Priori. “Tuttavia, rimane urgente la necessità di destare l’interesse delle aziende farmaceutiche che possono investire sugli esiti della ricerca scientifica e, attraverso un dettagliato percorso di validazione, portare queste promettenti terapie in clinica, al letto dei pazienti che ne abbiano più bisogno”.
