La terapia genica si rivolge principalmente alle forme di malattia innescate da mutazioni nel gene GRN, ma si studiano anche nuovi approcci
Si stima che nel mondo le persone affette da demenza siano già oltre i 60 milioni e, dal momento che la quota di anziani è in progressivo aumento, entro i prossimi anni tale numero è destinato a crescere vertiginosamente tanto che nel 2050 potrebbe essere più che raddoppiato. La malattia di Alzheimer rimane la più conosciuta forma di demenza (rappresenta il 60-70% dei casi totali) ma ne esistono altre, meno frequenti ma altrettanto gravi: una di esse è la demenza frontotemporale (FTD), che incide per il 3-10% sul totale delle demenze diagnosticate sopra i 65 anni e può arrivare oltre il 10% nei pazienti al di sotto dei 65 anni.
Anche l’attore Bruce Willis è affetto da FTD, che ha origine da mutazioni nei geni C9ORF72, GRN e TAU (ma esistono forme sporadiche, scollegate da qualsiasi tipo di ereditarietà). Per questa malattia oggi si stanno studiando diversi approcci terapeutici, e la sperimentazione clinica su una specifica terapia genica è già attiva anche in Italia.
UNA RICERCA PRECLINICA DELL’UNIVERSITÀ DI PADOVA
Da alcuni anni i ricercatori stanno cercando una cura e adesso uno studio preclinico coordinato dall’Università degli studi di Padova potrebbe aver individuato una soluzione basata su cellule staminali ematopoietiche autologhe per il trattamento di malattie neurodegenerative gravi provocate da mutazioni nel gene GRN, fra cui la stessa demenza frontotemporale. Il gene GRN codifica per la progranulina il cui ruolo è considerato di primaria importanza per la salute e la sopravvivenza dei neuroni, come emerge proprio dai risultati dello studio pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.
I ricercatori padovani hanno utilizzato le cellule staminali ematopoietiche, correggendole geneticamente in laboratorio per inserire una copia funzionante del gene umano GRN e le hanno quindi trapiantate in un modello murino che riproduceva le caratteristiche principali della demenza frontotemporale e della ceroidolipofuscinosi neuronale di tipo 11. Una volta trapiantate, queste cellule hanno raggiunto il cervello e si sono trasformate in cellule simili alla microglia, in grado di produrre progranulina in modo stabile nel tempo. “In tutte le condizioni sperimentali è stata osservata una ricostituzione della produzione di progranulina nel sistema nervoso centrale da parte delle cellule geneticamente modificate derivate dal trapianto”, riferisce Alessandra Biffi, docente al Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino dell’Università di Padova. “Ciò ha determinato una correzione dell’accumulo lipidico, una diminuzione della neuro-infiammazione (gliosi) e un miglioramento delle funzioni comportamentali, in particolare del riconoscimento sociale. Di particolare interesse è l’osservazione che i benefici terapeutici sono stati ottenuti anche quando le cellule geneticamente modificate si sono insediate esclusivamente nel cervello, dopo somministrazione intra-cerebroventricolare del trattamento”.
Lo studio dimostra come una ricostituzione parziale - ma stabile nel tempo - della progranulina nel cervello sia sufficiente a correggere la patologia, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di terapie geniche efficaci per due patologie neurodegenerative severe e prive di trattamento, quali la demenza frontotemporale e la ceroidolipofuscinosi neuronale di tipo 11.
TERAPIA GENICA PER LA DEMENZA FRONTOTEMPORALE: UNO STUDIO CLINICO ATTIVO AL BESTA DI MILANO
Nel frattempo, un altro studio guarda al ruolo della progranulina ed è un protocollo di Fase I/II, già attivo anche in Italia. Si tratta del trial ASPIRE-FTD, promosso dall’azienda AviadoBio e avviato presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, unico centro italiano a reclutare pazienti.
Perno del protocollo è la terapia genica sperimentale AVB-101, progettata per raggiungere - con un’unica somministrazione - le cellule del talamo e ripristinare così i livelli di progranulina. Se questo meccanismo d’azione si rivelerà effettivo, il trattamento potrebbe contrastare la progressione della malattia nei pazienti, contrapponendosi a un corollario di sintomi comprendenti la perdita progressiva del linguaggio, delle funzioni esecutive e delle capacità cognitive. “I sintomi della demenza frontotemporale sono legati a disfunzioni nei lobi frontali e temporali, con insorgenza di deficit di tipo cognitivo e alterazioni del comportamento”, precisa il dott. Giuseppe Di Fede, Direttore della S.O.C. di Neurologia 8 - Demenze e Patologie Degenerative del Sistema Nervoso Centrale – dell’Istituto Besta di Milano. “Spesso i pazienti giungono in valutazione al neurologo dopo aver già fatto una valutazione con altri specialisti. I disturbi cognitivi e comportamentali - che nelle fasi avanzate della malattia finiscono per associarsi - sono comuni nei pazienti portatori della mutazione nel gene GRN”.
“La prima fase dello studio ASPIRE-FTD ha come obiettivo primario la sicurezza del trattamento e la sua efficacia preliminare nel contrastare la progressione della malattia”, prosegue Di fede. “Se questi obiettivi saranno raggiunti la terapia genica sperimentale sarà probabilmente estesa a un numero elevato di individui affetti dalla patologia. In caso di successo, questo approccio innovativo potrebbe un giorno portare benefici alle famiglie che convivono con la FTD correlata al gene GRN, non solo in Italia, ma in tutto il mondo”.
Per maggiori informazioni sullo studio ASPIRE-FTD relativo alla terapia genica è possibile consultare l’articolo di approfondimento su Osservatorio terapie Avanzate.
