Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha valutato l’uso combinato dei farmaci talquetamab e teclistamab in una popolazione di pazienti con malattia ad alto rischio di recidiva
Nella maggior parte delle situazioni il mieloma multiplo coinvolge il midollo osseo, poiché trae origine da linfociti B malati - le plasmacellule - che si accumulano e iniziano a produrre anticorpi dello stesso tipo (si parla di componente monoclonale). Pertanto, il microambiente midollare risulta determinante per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule neoplastiche, le quali, nel corso del tempo, vanno incontro a una serie di mutamenti finendo per acquisire il profilo maligno necessario a far progredire la malattia verso lo stadio sintomatico. Tuttavia, in certe circostanze le plasmacellule malate possono dare origine a tumori al di fuori del midollo osseo, in tessuti molli e organi fra cui fegato, polmoni e intestino. Tali forme di mieloma multiplo extra-midollare sono correlate a un più elevato rischio di progressione o recidiva, richiedendo perciò un approccio terapeutico sostenuto.
Quando un clone di plasmacellule comincia a crescere e moltiplicarsi fuori dalla sede midollare possono svilupparsi dei plasmacitomi dei tessuti molli; la ragione di questo fenomeno va ricercata nelle caratteristiche genetiche dell’individuo, oppure in un’accresciuta capacità di proliferazione o di evasione dei meccanismi di apoptosi da parte del tumore o, infine, in una più marcata resistenza alle terapie. In Europa l’incidenza del mieloma multiplo si aggira tra 5,5 e 6 nuove diagnosi ogni 100mila persone all’anno. Ciò significa che in un Paese come l’Italia si effettuano annualmente 3-4mila nuove diagnosi: fino al 5% di queste sono costituite da pazienti con un mieloma multiplo extra-midollare (ma questa fetta è destinata ad allargarsi fino al 14% nel contesto di una malattia recidivante o refrattaria).
Nelle forme extra-midollari di mieloma multiplo a suscitare particolare preoccupazione è la prognosi, il più delle volte negativa. Da circa dieci anni a questa parte, l’onco-ematologia è il settore con più farmaci approvati e immessi sul mercato, per il trattamento delle leucemie, dei linfomi e, appunto, del mieloma multiplo: gli inibitori dei checkpoint immunologici e le terapie a base di cellule CAR-T hanno notevolmente allargato il ventaglio delle opportunità, offrendo una speranza ai pazienti con malattia recidivante e con alle spalle diversi cicli di terapia. Tuttavia, servono regimi di trattamento - anche combinatori - in grado di aumentare la sopravvivenza dei pazienti colpiti dalle forme extra-midollari di mieloma.
In un recente studio comparso su The New England Journal of Medicine, un gruppo internazionale di oncologi ed ematologi ha indagato il ruolo del recettore GPRC5D, già identificato come bersaglio per immunoterapie sviluppate contro il mieloma, insieme a quello dell’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), noto per essere un obiettivo di alcune terapie in commercio, fra cui le stesse CAR-T.
Nello studio in questione, i ricercatori hanno riportato i risultati ottenuti in un trial clinico di Fase II che ha valutato l’impiego di un trattamento basato sulla combinazione di due anticorpi bispecifici, talquetamab (anti-GPRC5D) e teclistamab (anti-BCMA), già singolarmente approvati per il mieloma multiplo recidivante o resistente al trattamento con inibitori del proteasoma, immunomodulatori o anticorpi monoclonali anti-CD38.
Da un precedente studio di Fase I si era visto che, in uno specifico sottogruppo di pazienti con mieloma multiplo, la combinazione dei due farmaci aveva ottenuto una risposta nel 61% dei casi, con una probabilità dell’82% di mantenerla per 12 mesi. Tali risultati hanno spinto a proseguire la ricerca con una nuova sperimentazione di Fase II, questa volta focalizzata su forme di mieloma extra-midollari, a carico dei tessuti molli, resistenti al trattamento con CAR-T o con altri farmaci.
In totale, 90 pazienti sono stati arruolati nello studio, nel corso del quale hanno ricevuto i due farmaci talquetamab e teclistamab: l’età media dei partecipanti era di 64,5 anni, con una mediana di 4 precedenti trattamenti a partire dal momento della diagnosi. Retroperitoneo, parete addominale e cassa toracica sono risultati essere i siti più frequentemente colpiti dal tumore. Un dato significativo è relativo al fatto che il 20% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento a base di CAR-T: un evidente segnale di quanto il mieloma multiplo extra-midollare possa essere aggressivo e difficile da sconfiggere.
Nella sperimentazione, il 79% (71/90) dei pazienti ha mostrato una risposta alla terapia con talquetamab e teclistamab, una percentuale molto più ampia dell’atteso: una risposta parziale molto buona è stata osservata nel 70% di essi e una completa nel 54%. Inoltre, 14 dei 18 pazienti (83%) precedentemente sottoposti a CAR-T hanno ottenuto una risposta completa. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 2,6 mesi e la durata mediana della risposta di 13,8; in particolare, tra coloro che avevo ottenuto una risposta, il 64% l’ha protratta per almeno 12 mesi. Infine, la sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata di 15,4 mesi. Sono dati di gran lunga positivi, che si abbinano a quelli sulla sicurezza: l’evento avverso più comunemente registrato è stata la sindrome da rilascio delle citochine (CRS), facile da riscontrare anche dopo le CAR-T, che ha interessato il 78% dei pazienti, mentre l’evento avverso di grado 3 o 4 più comune è stata la citopenia (quindi sostanzialmente un problema ematologico). Nella maggior parte dei casi tali eventi si sono risolti da soli col tempo.
Questo studio merita attenzione per aver essersi focalizzato su una popolazione di pazienti che, nel passato, era stata esclusa da diverse sperimentazioni cliniche su nuovi farmaci a causa della poco chiara definizione di mieloma multiplo extra-midollare, definizione che è stata rivista più volte nel corso degli anni. I ricercatori hanno registrato una sopravviva globale del 74%, superiore alle aspettative; inoltre, il profilo di sicurezza derivante dalla combinazione di talquetamab e teclistamab era quanto meno paragonabile a quello dei due farmaci presi singolarmente. Pertanto, c’è concordanza sul fatto che questi dati possano indicare una promettente direzione di trattamento per una categoria di persone affette da forme di mieloma multiplo altamente resistenti alla terapia e con una marcata tendenza alla recidiva, abbinata a una scarsa prognosi. Attualmente le CAR-T e gli anticorpi bispecifici rappresentano un’opzione di cura per queste persone, ma in caso di fallimento di tali protocolli avanzati la combinazione di talquetamab più teclistamab sembra suscitare nuove speranze. Serviranno però ulteriori indagini per confermare un dato che, in un futuro non troppo remoto, potrebbe contribuire a scrivere una nuova pagina del trattamento del mieloma.
