Dottor Nicola Specchio (Ospedale Bambino Gesù): “I dati preliminari sul farmaco ci fanno ipotizzare cambiamenti concreti nella vita dei bambini e delle loro famiglie”
Negli ultimi anni la ricerca sull’encefalopatia di sviluppo ed epilettica legata a mutazioni del gene SCN2A ha iniziato a offrire nuove prospettive per una condizione rara e complessa, che colpisce bambini fin dai primi mesi di vita e che spesso risponde poco alle terapie oggi disponibili. È in questo sfondo che si inserisce elsunersen, una terapia sperimentale sviluppata da Praxis Precision Medicines per le forme di SCN2A con mutazioni che determinano un incremento di funzione del canale del sodio. Si tratta di un oligonucleotide antisenso progettato per agire direttamente alla radice della malattia, riducendo l’iperattività del gene SCN2A e contribuendo a riequilibrare l’attività dei neuroni. I dati preclinici e i primi risultati clinici hanno mostrato una riduzione significativa delle crisi epilettiche, un aumento dei giorni liberi da crisi e un buon profilo di sicurezza.
Risultati considerati sufficientemente solidi da portare la Food and Drug Administration a riconoscere l’urgenza del bisogno terapeutico nella popolazione pediatrica con mutazioni di SCN2A e ad approvare una modifica rilevante del disegno dello studio registrativo di Fase III, EMBRAVE3. Lo studio, infatti, è stato convertito in una sperimentazione a braccio singolo, senza placebo. Tutti i bambini arruolati, quindi, riceveranno il trattamento fin dall’inizio, una scelta dettata da motivazioni etiche e scientifiche. I risultati principali sono attesi nel 2027.
Parallelamente, anche in Italia si sta rafforzando una rete di ricerca clinica e traslazionale. Da un lato, il Database SCN2A Italia, coordinato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, punta a raccogliere dati genetici e clinici (pseudo-anonimizzati) su scala nazionale per migliorare la comprensione della malattia e orientare le scelte terapeutiche future; dall’altro, lo studio EMBRAVE3 sarà attivo nel nostro Paese a partire da marzo 2026.
Elsunersen ha inoltre ottenuto le designazioni di farmaco orfano sia negli Stati Uniti, sia in Europa da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali, aprendo la strada a un percorso di sviluppo accelerato e, potenzialmente, a un accesso più rapido per bambini e famiglie.
Ne parliamo con il Nicola Specchio, Responsabile UOC Neurologia, Epilessia e Disturbi del Movimento, Direttore Unità di Ricerca Malattie Neurologiche e Neurochirurgiche dell’Ospedale Bambino Gesù-Roma, Presidente della Lega Internazionale contro l’Epilessia (Europa), e responsabile della sperimentazione, per capire a che punto siamo e cosa può cambiare per bambini e famiglie.
IL VALORE DELLO STUDIO EMBRAVE3 PER I PAZIENTI
“Si tratta di uno studio che coinvolge bambini con encefalopatia di sviluppo ed epilettica legata a varianti genetiche del gene SCN2A, un gene che codifica per un canale del sodio”, spiega Specchio. “In questi pazienti le varianti genetiche determinano un incremento di funzione del canale del sodio. Lo studio EMBRAVE3 si prefigge di modificare la funzionalità di questo canale e quindi, potenzialmente, di intervenire sul processo neurobiologico alla base della malattia, potenzialmente modificando la storia naturale di questa condizione clinica. Elsunersen è una terapia mirata, si definisce “terapia di precisione”, poiché interferisce direttamente sulla causa di questa encefalopatia epilettica. Il valore dello studio è estremamente alto, si tratta della prima terapia in questa specifica condizione che potrebbe modificare l’evoluzione della malattia. Un trattamento precoce che potrebbe essere molto importante per i pazienti. Parliamo ovviamente di una sperimentazione, quindi se porterà benefici reali potremo dirlo con certezza solo al termine dello studio. I dati preliminari però ci fanno ipotizzare una buona probabilità di cambiamenti concreti nella vita di questi bambini e delle loro famiglie”.
PERCHÉ NELLO STUDIO È STATO ELIMINATO IL PLACEBO
“Dal punto di vista scientifico, quando si sperimenta una molecola, è fondamentale ottenere dati solidi, con un adeguato valore e una sufficiente potenza statistica. Tradizionalmente, il placebo è lo strumento che consente di discriminare in modo netto l’efficacia di un farmaco tra pazienti trattati e non trattati. In questo caso, però, esistono già dati preliminari molto rilevanti, provenienti dagli studi di Fase II, che supportano una possibile efficacia del trattamento. Inoltre, quello previsto inizialmente non era un vero placebo, ma uno “sham”. In altre parole, i pazienti non avrebbero ricevuto una sostanza inerte (il placebo), ma sarebbero stati sottoposti a una finta procedura di inoculo del farmaco attraverso una puntura lombare. Gli enti regolatori hanno quindi accettato di eliminare il braccio non in terapia. Tutti i pazienti riceveranno il farmaco attivo. Dal punto di vista dei pazienti, questo è senz’altro positivo e, considerando la solidità dei dati preliminari, anche dal punto di vista scientifico la valutazione dell’efficacia sarà possibile. L’efficacia verrà, infatti, analizzata confrontando i dati ottenuti con quelli storici sulla storia naturale della malattia”.
NUMERO DI PAZIENTI E AVVIO DELLO STUDIO
“Il campione previsto è di circa 50-60 pazienti”, prosegue il professor Specchio. “In Italia lo studio partirà a metà marzo e l’arruolamento procederà gradualmente, includendo tutti i bambini che rispettano i criteri di inclusione. Il centro italiano coinvolto è l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, che è l’unico centro in Italia per questo studio. In Europa, invece, la sperimentazione si svolgerà solo in pochi centri, al Bambino Gesù di Roma, all’Università di Bonn e nel Regno Unito. I centri europei quindi sono molto limitati, il che rende questo studio particolarmente rilevante anche dal punto di vista scientifico e organizzativo. Nelle malattie rare esistono spesso percorsi regolatori preferenziali. Una volta concluso lo studio, analizzati i dati e completata la sottomissione dei risultati presso FDA ed EMA, il farmaco potrebbe essere disponibile entro un massimo di due anni dopo la fine della sperimentazione. I tempi di approvazione, in questi casi, sono generalmente più rapidi”.
DIAGNOSI PRECOCE E IMPORTANZA DELLE VARIANTI GENETICHE
“Un messaggio fondamentale per i pazienti è l’importanza di un’identificazione precoce delle varianti genetiche. Non basta sapere quale gene è mutato, ma è essenziale capire quale specifica variante è presente. All’interno dello stesso gene possono, infatti, esserci numerosi punti alterati e non tutte le varianti sono uguali. Questo percorso diagnostico deve essere avviato rapidamente dopo la diagnosi, perché l’accesso ai farmaci in sperimentazione dipende proprio dal tipo di variante. Alcune terapie sperimentali di nuova generazione agiscono direttamente sulla mutazione genetica”.
FAMIGLIE E COLLABORAZIONE
“Un altro messaggio importante è l’invito a collaborare con i gruppi di famiglie. Mettere insieme bambini con malattie rare facilita la ricerca e aumenta le possibilità di individuare non solo terapie farmacologiche o geniche, ma anche strategie efficaci per il management quotidiano della malattia, un aspetto essenziale per i genitori. Non ci aspettiamo particolari difficoltà nello svolgimento dello studio. Siamo preparati ad affrontare tutte le fasi della sperimentazione e pronti ad accogliere tutti i pazienti italiani che rispettano i criteri di inclusione. È inoltre possibile che siano inclusi anche bambini provenienti da Paesi vicini, dove la sperimentazione non è attiva. La priorità sarà data ai pazienti italiani, ma il campione comprenderà probabilmente sia bambini italiani, sia non italiani, consentendo a un numero maggiore di pazienti di beneficiare di questo trattamento”.
IL REGISTRO ITALIANO SCN2A
“Il Bambino Gesù è anche centro promotore di un Registro nazionale dei bambini con varianti genetiche di SCN2A, realizzato in collaborazione con l’associazione delle famiglie. Il registro sarà operativo nelle prossime settimane e inizierà a essere popolato dai dati del nostro ospedale, ma coinvolgerà almeno altri 15 centri italiani. Disporre di un registro italiano è estremamente importante, perché consente di avere una fotografia reale del numero di bambini affetti da questa condizione nel nostro Paese. Inoltre, permetterà di sviluppare studi di storia naturale, analizzando l’evoluzione della malattia nel tempo sulla base di dati concreti”, conclude Specchio.
