Il nuovo farmaco sperimentale ha dimostrato di contrastare il declino della funzionalità renale associato alla patologia, in modo particolare nei pazienti con decorso clinico più grave
L’azienda farmaceutica Idorsia ha recentemente annunciato di aver definito il programma di studi clinici registrativi che supporteranno la futura richiesta di approvazione del farmaco lucerastat per il trattamento della malattia di Fabry. Sulla base dei solidi risultati ottenuti nella sperimentazione di Fase III MODIFY e nella sua fase di estensione in aperto (OLE), il nuovo programma di sviluppo valuterà l’efficacia del farmaco nel contrastare la compromissione renale associata alla patologia.
La malattia di Fabry è una rara patologia da accumulo lisosomiale legata al cromosoma X, causata da mutazioni nel gene GLA che portano a una carenza di attività dell'enzima alfa-galattosidasi A. La conseguenza di questo difetto enzimatico è un accumulo progressivo di globotriaosilceramide (Gb3) che provoca danni multiorgano, colpendo principalmente i reni, il cuore e il sistema nervoso.
Lucerastat è una terapia sperimentale di riduzione del substrato, a somministrazione orale, progettata per il trattamento della malattia di Fabry indipendentemente dal livello di attività dell’alfa-galattosidasi A o dalla specifica mutazione del gene GLA alla base della patologia. Il farmaco agisce inibendo l’enzima glucosilceramide sintasi allo scopo di ridurre la produzione e l’accumulo tossico di Gb3.
Nello studio clinico di Fase III MODIFY, condotto in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, lucerastat è stato valutato come monoterapia orale per il trattamento di persone adulte affette da malattia di Fabry. In totale, 118 pazienti sono stati randomizzati, in proporzione 2:1, per ricevere lucerastat o placebo. Al termine della sperimentazione, 107 dei 118 partecipanti sono entrati nella successiva fase di estensione in aperto (OLE), volta a valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli esiti renali di lucerastat nel lungo periodo.
Sebbene lo studio MODIFY non abbia raggiunto l'endpoint primario di riduzione del dolore neuropatico nell'arco di sei mesi, lucerastat ha dimostrato un robusto effetto farmacodinamico, inducendo una significativa riduzione dei livelli plasmatici e urinari di Gb3 rispetto al placebo, riduzione che, nella successiva fase OLE, è stata evidenziata anche nei pazienti passati dal placebo a lucerastat e mantenuta nel tempo nell’intera popolazione della sperimentazione.
Oltre a ciò, i risultati di un'analisi ad interim dello studio OLE, che ha riguardato pazienti con malattia di Fabry trattati con lucerastat per almeno 42 mesi, hanno rivelato un notevole cambiamento nella traiettoria della funzione renale indotto dal farmaco. Dai dati dell’analisi, recentemente presentati all’edizione 2026 del WORLDSymposium, emerge che il trattamento con lucerastat è stato associato a una riduzione del tasso di declino dell'eGFR (un esame che serve a stimare la capacità filtrante dei reni) e ad una diminuzione particolarmente marcata della perdita di funzionalità renale nelle persone con decorso grave della malattia, come i maschi affetti dalla forma classica di Fabry, i pazienti che al basale mostravano già una funzione renale compromessa e quelli positivi agli anticorpi anti-farmaco (ADA), che limitano notevolmente l’efficacia delle terapie enzimatiche sostitutive attualmente approvate per la patologia. Accanto a questi dati di efficacia, lucerastat ha mostrato un favorevole profilo di sicurezza e una buona tollerabilità a lungo termine.
Sulla base di tali risultati, Idorsia ha concordato con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense un programma di sviluppo clinico registrativo, di Fase III, che è in linea anche con i requisiti dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e che servirà a caratterizzare in modo definitivo gli effetti renali di lucerastat e a supportare la futura richiesta di approvazione del farmaco per il trattamento della malattia di Fabry. Nello specifico, il nuovo programma di sviluppo si baserà su due sperimentazioni complementari:
- uno studio cardine sulla biopsia renale che coinvolgerà pazienti adulti, naïve al trattamento o pseudo-naïve, e che è progettato per dimostrare una riduzione, rispetto al basale, dell’accumulo renale di Gb3 dopo 18 mesi di trattamento con lucerastat;
- uno studio comparativo sulla funzionalità renale che verrà condotto sempre su pazienti adulti e che avrà l’obiettivo di valutare l’efficacia di lucerastat rispetto alle terapie enzimatiche sostitutive indicate per la malattia (agalsidasi beta, pegunigalsidasi alfa) e confermare la validità del farmaco come prima terapia orale adatta a tutti i pazienti con malattia di Fabry, indipendentemente dal tipo di mutazione genetica alla base della patologia.
Si prevede che tale programma possa supportare una potenziale richiesta di autorizzazione regolatoria di lucerastat già nel 2029. “Questo è un importante passo avanti per Idorsia e per la comunità dei pazienti affetti da malattia di Fabry, una patologia grave e progressiva che richiede terapie efficaci e accessibili, in grado di agire sulla base biologica della malattia in tutti i pazienti”, ha dichiarato Srishti Gupta, CEO dell’azienda. “Grazie al suo meccanismo d'azione, indipendente dalla mutazione genetica all’origine della Fabry, e alla crescente mole di dati a lungo termine, crediamo che lucerastat abbia il potenziale per fare davvero la differenza per i pazienti.”
