C’est un challenge ambitieux que Julien Nicolas, directeur de recherche CNRS à l'Institut Galien Paris Saclay, a proposé en 2019 à l’équipe-projet COMPO (commune au Centre de recherches en cancérologie de Marseille et au Centre Inria d’université Côte d'Azur) : comment trouver le meilleur schéma d’administration pour sa nouvelle molécule ? « Habituellement, le protocole des chimiothérapies se base sur la dose maximale tolérée et le traitement est dispensé en intraveineuse à l’hôpital, explique Sébastien Benzekry, codirecteur de COMPO. Mais la solution de Julien Nicolas repose sur un nanovecteur permettant l’administration de la chimiothérapie par injection sous-cutanée, ce qui offrirait la possibilité de soigner les patients à domicile. Par la même occasion, cette avancée donne l’opportunité d’optimiser les doses et les fréquences d’administration pour rendre le traitement le plus efficace possible. C’est ce qu’il nous a demandé d’explorer. »
Pour relever le défi, Sébastien Benzekry et Anne Rodallec, enseignante-chercheure en pharmacocinétique au sein de COMPO, se sont lancés dès 2020 dans la conception d’un modèle numérique prenant en compte à la fois des données pharmacocinétiques, c’est-à-dire sur la distribution et l’évolution de la concentration du produit dans le sang en fonction du temps, et des données pharmacodynamiques, qui, elles, révèlent l’efficacité du traitement (son action sur la réduction de la taille de la tumeur).
Création d’un jumeau numérique
« Ces informations, issues des expériences de Julien Nicolas sur les souris, nous ont permis d’entraîner notre modèle à prédire la distribution de la molécule et son efficacité sur la tumeur en fonction des doses administrées et du mode d’injection… puis nous l’avons mis à l’épreuve », détaille Sébastien Benzekry.
Notre modèle est entraîné à prédire la distribution de la molécule et son efficacité sur la tumeur en fonction des doses administrées et du mode d’injection.
Alors qu’il a été entraîné à partir des données concernant des doses de 15 mg/kg en intraveineuse et en sous-cutané, le modèle doit alors prédire l’efficacité du traitement pour une dose de 60 mg/kg en sous-cutané. Et il passe le test haut la main ! « Toutes les données expérimentales sur cette dose entraient dans la zone de prédiction définie par le modèle, se félicite le responsable de COMPO. Mais d’autres modèles, sur des molécules injectées en intraveineuse, avaient déjà franchi cette étape… Notre résultat majeur est arrivé ensuite : puisque notre modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique constitue un véritable jumeau numérique des souris étudiées, nous avons réussi à simuler sept schémas d’administration, à repérer les plus pertinents et à vérifier ces prédictions in vivo. »
La simulation pour déterminer le meilleur protocole
Les chercheurs ont notamment simulé une administration avec une dose de charge suivie d'un schéma métronomique. À l’inverse des protocoles classiques, qui reposent sur une grosse dose puis un temps de repos, celui-ci se base sur de petites doses quotidiennes. Les simulations pharmacodynamiques du modèle de COMPO soulignent la supériorité de ce schéma sur les autres, tandis que les simulations pharmacocinétiques démontrent qu’il n’entraîne pas de toxicité trop importante.
Reste à vérifier qu’il ne se trompe pas, ce que Julien Nicolas se charge de faire en testant le protocole métronomique sur des souris… et celui-ci aboutit à des résultats inespérés : les rongeurs ainsi traités présentent une importante réduction de la taille de leur tumeur. Mieux, 60% d’entre eux sont totalement guéris et la toxicité est similaire aux autres schémas d’administration !
Les prédictions du modèle, bien que largement justes, se sont même avérées un peu trop pessimistes pour l’ensemble des protocoles testés. « Cela nous indique qu’il reste une marge de progression dans la conception de celui-ci, mais c’est une très bonne nouvelle pour la molécule, car elle semble avoir une durée d’action plus longue que celle que nous avions envisagée », se réjouit Sébastien Benzekry. Le contrat est rempli : Julien Nicolas connaît à présent le schéma d’administration le plus efficace pour sa nouvelle molécule et va pouvoir poursuivre ses essais vers un transfert clinique, en espérant apporter une solution innovante et précieuse en oncologie. Un article, relatant ces résultats vient par ailleurs d’être publié.
Générer automatiquement des modèles grâce aux LLM
Évidemment, après un tel succès, l’équipe COMPO ne compte pas s’arrêter là. D’autres travaux découlent déjà de ces découvertes et enthousiasment Sébastien Benzekry : « Depuis un an et demi, nous élaborons des algorithmes qui interagissent avec des LLM – large language models – afin de leur faire découvrir les équations qui régissent des modèles tels que celui que nous avons établi. Et nous sommes impressionnés par les résultats obtenus : dans 90% des cas, ils les retrouvent ! »
Forts de ce constat, les scientifiques ont fourni aux LLMs les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la molécule mise au point par Julien Nicolas, lui ont demandé d’élaborer un modèle à partir de celles-ci, ont réalisé des simulations, puis retransmis au LLM les résultats pour qu’il affine son travail… Et en quelques minutes, un modèle proche de celui qui a nécessité des années de travail de la part des chercheurs a vu le jour ! Des résultats qui ouvrent de prometteuses perspectives de gain de temps et des possibilités quasi-infinies d’adaptation des modèles pour différentes molécules.
Les études de Julien Nicolas offrent d’ailleurs à l’équipe l'occasion d’un nouveau défi, cette fois humain versus machine : le chimiste dispose de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour une autre molécule, qui vont servir à élaborer un nouveau modèle, soit « à la main » par les pharmacométriciens, soit via un LLM… Que les meilleures prédictions gagnent !
Vers des schémas d’administration personnalisés
Deux thèses complètent ces travaux : l’une, en partenariat avec Servier, testera l’élaboration de modèles par les LLM à grande échelle, en se basant sur les données pré-cliniques et cliniques fournies par le groupe pharmaceutique ; l’autre s’attachera à créer un modèle pour prédire la toxicité de la radiothérapie interne vectorisée, « un enjeu clinique majeur, car cette technique est en plein essor… et un dosage optimisé pourrait éviter des effets secondaires parfois dramatiques pour les patients », précise Sébastien Benzekry.
À plus long terme, les chercheurs affichent un espoir : réussir à personnaliser leurs modèles afin de prendre en compte la variabilité entre individus dans l’assimilation du traitement et la réponse à celui-ci. « Il nous faudra réussir à associer des données cliniques et génétiques avec les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques afin de prédire, par exemple, la clairance – c’est-à-dire la vitesse d’élimination de la molécule thérapeutique – et l’efficacité du traitement, par patient, annonce Sébastien Benzekry. L’objectif final : mener un essai clinique dans lequel le schéma d’administration sera ajusté selon un tel modèle, en comparaison avec un schéma d’administration standard, pour évaluer la pertinence et l’intérêt de ces prédictions. »
En cas de succès, les modèles de COMPO pourraient faire faire un bond à l’oncologie : en facilitant l’identification et la personnalisation des schémas d’administration des traitements, ils permettront d’en améliorer l’efficacité.
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