Article rédigé par
SERGE ERLINGER, Médecin, professeur honoraire des Universités, ancien directeur de laboratoire INSERM, et
DOMINIQUE MORELLO, Chercheuse en biologie moléculaire, Directrice de Recherche au CNRS, retraitée. Membre de l’association Femmes & Sciences

J’ai le sentiment d’être la « découvreuse oubliée »

Marthe Gautier, 2009

Depuis la première lecture du génome humain au début des années 2 000, les progrès continus du séquençage de l’ADN permettent d’utiliser cette technique pour retracer notre histoire, étudier la biodiversité, suivre des épidémies, ou partir à la recherche de criminels. La génétique est devenue un outil incontournable. Quelques micro-traces d’ADN prélevées sur un défunt sont suffisantes pour nous renseigner sur les maladies dont il souffrait et les causes probables de sa mort. Ce récit s’inscrit dans une série de onze articles « De Beethoven à la Star’Ac : une enquête génétique et médicale », décrivant une dizaine de personnages illustres, morts ou encore vivants, chanteur, actrice, musicien, sportif, réalisatrice…, tous atteints d’une maladie héréditaire. Leurs maux sont décortiqués à l’aune de l’analyse de leur génome et des avancées médicales récentes.

Cet épisode concerne une anomalie génétique différente de celles décrites précédemment. En effet, elle n’est pas liée à un gène muté mais à un chromosome surnuméraire (3 exemplaires au lieu de 2). Accidentelle dans la plupart des cas (98%), très rarement héréditaire (2%), la trisomie 21 frappe au hasard des grossesses ; en France, environ 1 cas sur 700 nouveau-nés, avec une incidence qui augmente avec l’âge de la mère. Cette anomalie a porté plusieurs noms depuis sa première description par le médecin anglais John Langdon Down (1828-1896).

Les mongoliens de « l’asile pour idiots »

« Le visage rond aux yeux obliques, la nuque plate, les cheveux courts et hérissés, les sourcils minces, le petit nez retroussé et la langue épaisse et fendue ». C’est ainsi que Down décrit en 1887 ceux qu’il nomme mongoliens1. Pris de passion pour eux dès l’âge de 18 ans, il leur consacre, avec sa femme Mary Crellin, toute sa carrière.

En 1859, après l’obtention de son diplôme de médecin, membre du Collège Royal des chirurgiens, John Langdon Downest nommé directeur du plus grand « asile pour idiots » d’Angleterre, à Earlswood dans le comté de Surrey, près de Londres. Ce centre héberge plus de 400 patients, violentés et mal soignés, que le couple Down traite dès son arrivée avec beaucoup d’égards et de bienveillance.

Le Dr John Langdon Down. Illustration by Venita Jay, MD, FRCPC, extraite de la référence. College of American Pathologists

Caucasiens, éthiopiens, mongoliens…

Outre les soins qu’il leur prodigue et les nombreuses activités auxquelles il les initie, John Down, en bon scientifique, cherche à comprendre les causes de leur handicap. A cette époque, classer les peuples selon leurs caractéristiques morphologiques et les dimensions de leur crâne était en vogue. En particulier, Johann Friedrich Blumenbach (1752-1840), médecin anthropologue allemand, avait établi 5 races ethniques (sic) : caucasienne (blanche), mongolienne (jaune), malaise (marron), éthiopienne (noire) et américaine (rouge). A partir de mesures qu’il prend de ses pensionnaires et de quelques centaines de photos, Down est convaincu que nombre d’entre eux appartenaient à la « grande famille mongolienne ».

Les relations avec sa hiérarchie s’envenimant, Down quitte Earlswood en 1869 mais continue de s’occuper des « mongoliens » dans une maison qu’il achète à Kings Road, Hampton Wick. Il l’appelle Normansfield, en hommage à l’avocat Norman Wilkinson John qui lui a fait un prêt hypothécaire.

C’est une grande propriété qu’il équipe confortablement, dans laquelle les 19 premiers occupants, enfants de banquiers, de militaires et d’autres riches notables, sont royalement traités. Il l’agrandit au fur et à mesure des demandes, de plus en plus nombreuses. Ainsi, potager, étable, écurie, salles de classe, théâtre et ateliers contribuent à l’épanouissement des enfants. A la mort de Down, en 1896, ils sont 160 résidents. Ses fils et son petit-fils continuent de s’en occuper jusqu’en 1952 où le domaine est absorbé par le système de santé publique anglais (National Health Service).

Normansfield, Photographie extraite de la référence1.

Fin du mongolisme, place au syndrome de Down

Jeunes hommes avec le syndrome de Down. Wellcome Collection.Domaine publique.         

Pour Down, « ces patients se ressemblaient tellement quand ils étaient placés côte à côte qu’il était difficile de ne pas croire qu’ils n’avaient pas les mêmes parents »2 ! Il pense que leur état est congénital, c’est-à-dire apparu in utero, et probablement lié à une tuberculose parentale. Il faudra attendre longtemps avant que cette hypothèse soit écartée. En 1932, le généticien ophtalmologiste hollandais Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979) formule l’idée d’une aberration chromosomique, soit une déficience soit une duplication. Ce spécialiste des yeux, généticien avant l’heure, publia 267 articles entre 1910 et 1970, incluant des observations originales sur l’albinisme et de nombreuses autres maladies héréditaires. On lui doit la description du syndrome qui porte son nom, une maladie génétique associant surdité et dépigmentation de la peau, des cheveux ou de l’iris.

Son hypothèse sur l’origine du mongolisme, passée quasiment inaperçue3, est confirmée 27 ans plus tard, en 1959, d’abord par le travail de la généticienne et pédiatre Marthe Gautier (1925-2022) et très rapidement par celui d’une équipe anglo-saxonne4. Le terme de mongolisme est alors banni, aidé en cela par un groupe de 19 généticiens réputés. En 1961, ils écrivent une lettre ouverte au journal médical the Lancet pour critiquer l’association entre mongol et idiot5, empreinte de connotations raciales. Cela d’autant plus que la découverte de Marthe Gautier (voir ci-dessous) montre très clairement que le chromosome 21 n’est pas porteur de gènes asiatiques. Un des signataires de cette lettre propose, en accord avec le petit-fils de Down, de nommer ce syndrome du nom de son grand-père qui avait tant œuvré pour ces patients, nom qui est définitivement accepté par l’OMS en 1965. De fait, le terme de mongolisme disparaît de la littérature au début des années 1980 au profit de syndrome de Down et, quoique moins fréquemment, de trisomie 216.

La contribution essentielle de la découvreuse « oubliée », Marthe Gautier

Marie Gautier dans le laboratoire. DR.

Mais revenons à la contribution décisive de Marthe Gautier et plaçons-nous dans le contexte génétique des années 50. Il est alors communément admis que l’espèce humaine possède 48 chromosomes. C’est Tijo et Levan, en 1956, qui démontrent, en utilisant la technique de caryotype (voir encadré Le caryotype) qu’elle n’en possède que 46 7. Ce résultat qui passe quasiment inaperçu est néanmoins fondamental quand, à l’instar de Marthe Gautier, on part à la recherche d’éventuels accidents chromosomiques. C’est une mission que lui confie son patron, le professeur de pédiatrie Raymond Turpin. Dès 1937, il écrit : « L’hypothèse d’un mongolisme solidaire d’une anomalie chromosomique paraît acceptable (…) à l’exemple de la mutation Bar, due à une anomalie chromosomique chez la drosophile » 8. Il est donc grand temps, la compétition internationale étant vive, de tester cette hypothèse en comptant le nombre de chromosomes chez une personne témoin et en le comparant à celui de mongoliens. Marthe Gautier, qui a soutenu sa thèse en cardiologie pédiatrique en 1955, se propose « d’en faire son affaire »9. En effet, elle rentre tout juste d’un stage post-doctoral à Harvard (Boston, USA) durant lequel elle a acquis les compétences de culture cellulaire, une technique indispensable pour « visualiser » les chromosomes et donc les compter. C’est ainsi qu’elle monte, dans des conditions très précaires faute de moyens, le premier laboratoire de culture cellulaire en France. « Pour le plasma, je ponctionne le sang d’un coq que j’ai acheté et qui est élevé dans un jardin à Trousseau. Et comme sérum humain, c’est le mien, procédé économique et sûr »9.

De tâtonnements en améliorations, en particulier pour éviter de casser malencontreusement les chromosomes, elle parvient, à l’été 1958, à un résultat spectaculaire : dans les cellules des jeunes mongoliens analysés, elle dénombre 47 chromosomes et non 46 comme dans les cellules témoins. Et elle confirme son observation sur des préparations cellulaires indépendantes provenant de 3 enfants trisomiques.

Exemple d’un caryotype d’un homme trisomique ; on remarque les deux chromosomes sexuels XY, caractéristiques du sexe masculin et la présence de 3 chromosomes 21. Illustration extraite de la référence1.

Le chromosome supplémentaire (qui ressemble au chromosome 21, mais ne sera identifié comme tel qu’en 1960) est très petit et Marthe Gautier ne dispose pas de photomicroscope. Comment faire pour l’identifier ? Elle accepte la proposition de Jérôme Lejeune, un élève de Turpin alors chargé de recherches au CNRS, qui peut réaliser les clichés dans un autre laboratoire. Elle lui confie ses précieuses lames de cellules. La suite est connue 10. C’est la première démonstration de l’implication d’une anomalie chromosomique dans une maladie humaine.

Une publication rapide

Pour devancer les équipes anglo-saxonnes qui se préparent à publier leurs résultats avec les mêmes conclusions 4, le laboratoire de Turpin décide de soumettre leur travail aux Comptes Rendus de l’Académie des Sciences, une revue scientifique internationale qui permet une publication dans les 3 jours. C’est une déception pour Marthe Gautier : son nom y figure seulement en deuxième position (et déformé, avec un h, Gauthier).

Dépossédée et dégoûtée, Marthe Gautier se consacre désormais à plein temps à la cardiologie pédiatrique (voir encadré L’effet Matilda).

Sa découverte ouvre un vaste champ d’investigation en génétique, en particulier la cytogénétique (étude de la structure et du fonctionnement des chromosomes). A la fin des années 1960, le diagnostic prénatal devient possible. En 1975, la loi sur l’avortement est votée. Actuellement, 96% des fœtus diagnostiqués trisomiques 21 sont avortés. En 2000, le chromosome 21 est séquencé et, depuis, près de 200 gènes codant des protéines connues ont été analysés en détail. Grâce à des modèles murins de plus en plus sophistiqués (souris transgéniques), on commence à comprendre quels sont ceux qui jouent un rôle prépondérant dans le syndrome de Down, ouvrant la voie à l’amélioration du déficit cognitif de l’enfant et du jeune adulte12.

 La trisomie 21 n’a pas empêché de nombreuses personnes de vivre avec leur handicap et de réaliser leur rêve, qu’elles soient sportives, entrepreneuses, mannequins, pâtissières, enseignantes ou actrices, comme Arnaud Toupense dont le rôle dans Un petit truc en plus a marqué un large public.

Références

  1. Facts views vis obgyn, John Langdon FVVinObGyn-8-131 Histoire de la médecine, 8 : 131-136, 2016, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5130304/pdf/FVVinObGyn-8-131.pdf
  2. Jay, V. Dr John Langdon Down. Arch Pathol Lab Med, 123 : 102, 1999.
  3. Allen, G. Aetiology of Down’s syndrome inferred by Waardenburg in 1932. Nature, 250, 436-437, 1974.
  4. 10 Jacobs, PA et al. The somatic chromosomes in mongolism, The Lancet, 1 (7075),710, 1959.
  5. Allen, G et al. Mongolism. The Lancet, 277, 775-, 1961.
  6. Fifty years of evolution of the term Down’s syndrome, The Lancet, 378, p 402, 2011.
  7. Tijo, HJ et Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 42,1-6, 1956.
  8. Turpin, R et al. H. Étude étiologique de 104 cas de mongolisme et considérations sur la pathogénie de cette maladie. Premier congrès de la fédération internationale latine des sociétés d’eugénisme, Paris, Masson 7, 154-164, 1937.
  9. Gautier, M. Cinquantenaire de la trisomie 21 : retour sur une découverte. Médecine Sciences, 25, 311-316, 2009.
  10. Voir par exemple France Inter, affaires sensibles, Marthe, la découvreuse oubliée, 5 janvier 2024 et https://www.ina.fr/ina-eclaire-actu/marthe-gautier-je-suis-toujours-et-je-reste-degoutee
  11. Lejeune, J, Gauthier, M., Turpin, R. Les chromosomes humains en culture de tissus. Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances de l’Académie des Sciences (Paris) ; 248, 602-603, 1959.
  12. Potier MC. Les déficits cognitifs dans la trisomie 21, de la naissance à la démence : mécanismes et traitements. Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine, 200, n° 8-9, 1543-1557, séance du 8 novembre 2016.

Le caryotype (retour à l’article)

Down syndrome human karyotype 47,XY,+21 CC BY 4.0 Wessex Reg. Genetics Centre, via Wellcome Collection.

Le caryotype est une “photographie” de l’ensemble des chromosomes. Il permet de les voir, les compter et identifier é