Dott.ssa Silvia Russo (Istituto Auxologico Italiano): “Il difetto molecolare alla base della malattia va cercato dove è più probabile che sia presente”
Si racconta di un uomo intento a cercare le chiavi sotto un lampione. Un passante gli chiede se le abbia perse proprio lì. “No”, risponde, “ma qui c’è più luce”. È una metafora spesso utilizzata per descrivere la tendenza a cercare una risposta dove è più comodo farlo, non necessariamente dove è più probabile trovarla. In un certo senso, questo è quanto accade anche nello spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWSp), una rara malattia da alterazione dell’imprinting genomico in cui il difetto molecolare può sfuggire al test sul sangue semplicemente perché non si trova lì, oppure è presente ma in una percentuale troppo bassa per essere rilevato con le metodiche disponibili.
È da questa consapevolezza che nasce una delle principali novità del recente Consensus internazionale sulla BWSp, che tra maggio e giugno di quest’anno ha riunito a Cervia oltre cinquanta esperti, provenienti da dodici Paesi. Dall’incontro, promosso dall’Associazione Italiana Beckwith-Wiedemann Syndrome (AIBWS), è infatti emerso che quando il sospetto clinico di BWSp rimane elevato, la ricerca dell’alterazione genetica alla base della condizione non dovrebbe fermarsi al sangue, ma estendersi, nei casi selezionati, anche alla mucosa buccale, alla cute e ad altri tessuti. “Un cambio di prospettiva che punta a rendere la diagnosi più precisa e, soprattutto, a costruire percorsi di cura sempre più personalizzati”, dichiara Monica Bertoletti, vicepresidente di AIBWS, associazione che parte dell’Alleanza Malattie Rare.
“La novità non riguarda soltanto l’introduzione di qualche esame in più”, precisa la dott.ssa Silvia Russo, Direttore del Laboratorio di Ricerche Sperimentali di Citogenetica Medica e Genetica Molecolare e Referente per l’attività di diagnostica di specifiche Malattie Rare dell’Istituto Auxologico Italiano di Milano. “Il cambiamento è più profondo: significa riconoscere i limiti del test di primo livello e comprendere che una conferma molecolare non serve soltanto a dare un nome alla condizione, ma anche a identificarne il sottotipo e personalizzare il follow-up”.
IMPRINTING E MOSAICISMO
Fino a pochi anni fa si parlava di sindrome di Beckwith-Wiedemann. Oggi si preferisce utilizzare il termine “spettro” della sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWSp), perché riflette la grande eterogeneità della malattia, sia dal punto di vista clinico che molecolare. Si tratta di una rara condizione congenita legata ad alterazioni dell’imprinting genomico, un meccanismo epigenetico che regola l’espressione di alcuni geni. Il risultato è una malattia caratterizzata principalmente da iperaccrescimento, spesso asimmetrico, e aumentato rischio di sviluppare alcuni tipi di tumori pediatrici.
A differenza delle mutazioni genetiche classiche, che modificano la sequenza del DNA, le alterazioni dell’imprinting non cambiano il patrimonio genetico, ma il modo in cui vengono regolati alcuni geni coinvolti nello sviluppo e nella crescita. Normalmente, di ciascuno di essi è attiva soltanto una delle due copie ereditate dai genitori – quella materna oppure quella paterna – mentre l’altra rimane silente. Quando questo delicato equilibrio viene alterato, i segnali che regolano la crescita possono diventare eccessivi oppure, al contrario, insufficienti, dando origine alla disomogeneità di accrescimento tipica dello spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann.
A rendere ancora più complessa la diagnosi è però un’altra caratteristica della malattia: il mosaicismo. Nella maggior parte dei casi, infatti, l’alterazione dell’imprinting non è presente al momento della fecondazione, ma compare durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale. “Quanto prima si verifica questo evento, tanto maggiore sarà il numero di cellule che porteranno il difetto; quanto più tardi compare, tanto più sarà limitato”, spiega la dottoressa Russo. “Immaginiamo che, quando l’embrione è ancora formato da pochissime cellule – per esempio otto o sedici – l’alterazione insorga in una di esse. Tutte le cellule che ne deriveranno presenteranno il difetto, mentre quelle originate dalle altre cellule resteranno normali”. Questo, alla fine, porterà alla presenza del mosaicismo in un tessuto e alla sua assenza in un altro. Può trovarsi, per esempio, nella cute di una gamba, che risulterà più lunga, nella mucosa di una guancia, che diventerà più grande, in un rene o in un altro organo, oppure nel sangue.
LA PATOLOGIA
Lo spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann può manifestarsi in modi molto diversi ed è proprio questa variabilità a rendere talvolta complesso il riconoscimento della malattia. Tra i segni più frequenti vi sono la macroglossia, cioè l’aumento di volume della lingua, e il ‘lateralized overgrowth’, termine oggi preferito a ‘emipertrofia’, per indicare una crescita maggiore di una parte del corpo rispetto alla corrispondente controlaterale. Possono inoltre essere presenti difetti della parete addominale, visceromegalia, ipoglicemia neonatale, alterazioni ortopediche e altre manifestazioni.
Una delle complicanze più rilevanti è rappresentata dall’aumentato rischio di sviluppare alcuni tumori pediatrici, in particolare il tumore di Wilms e l’epatoblastoma. Il rischio, tuttavia, non è uguale per tutti i bambini: varia in base allo specifico sottotipo molecolare della malattia. È proprio per questo che arrivare a una diagnosi precisa è fondamentale.
IL CONSENSUS 2026: VERSO UNA DIAGNOSI PIÙ PRECISA
Le novità sul percorso diagnostico e di presa in carico dei pazienti affetti da BWSp nascono dal lavoro condiviso della comunità scientifica internazionale. A distanza di otto anni dal primo documento di consenso, pubblicato su Nature Reviews Endocrinology nel 2018, un gruppo internazionale di esperti si è riunito in occasione del Consensus 2026 di Cervia per rivedere le raccomandazioni sullo spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann alla luce delle conoscenze maturate negli ultimi anni in merito alla patologia.
Tra gli aggiornamenti più significativi figura la gestione dei casi con forte sospetto clinico ma in cui il test molecolare eseguito sul sangue periferico sia negativo. “Il test di primo livello prevede proprio il prelievo ematico, perché è uno dei campioni più semplici da reperire”, specifica Monica Bertoletti. “Ma se il risultato è negativo, questo non esclude necessariamente la malattia. Il sì è un sì, ma il no non è mai un no sicuro”, ribadisce.
È proprio da questa consapevolezza che nasce l’ampliamento dell’iter diagnostico. “Uno dei tessuti a cui può essere estesa l’indagine è la mucosa orale”, spiega la dott.ssa Russo. “In genere non si tratta di una vera e propria biopsia, ma di un ‘brushing’, eseguito strofinando l’interno della guancia con un apposito tampone. Può essere particolarmente utile quando il bambino presenta un’asimmetria del volto: in questi casi ha senso prelevare le cellule dal lato più grande”. Anche la biopsia cutanea, quando indicata, dovrebbe essere eseguita nelle aree interessate dall’iperaccrescimento. Sebbene più invasiva del brushing, può essere decisiva per arrivare all’individuazione della BWSp. Infine, in situazioni particolari possono essere analizzati anche altri campioni biologici. È il caso, ad esempio, dei bambini che arrivano all’osservazione clinica dopo aver già sviluppato un tumore: lo studio del tessuto sano adiacente alla lesione, infatti, può consentire di identificare l’alterazione.
“Per le famiglie, ottenere una diagnosi solo dopo la comparsa di un tumore rappresenta uno scenario che si vorrebbe evitare”, sottolinea la vicepresidente di AIBWS. “È il motivo per cui l’obiettivo rimane quello di intercettare il maggior numero possibile di casi prima che si sviluppino complicanze, evitando che un risultato negativo sul sangue interrompa troppo presto il percorso diagnostico”.
DEFINIRE IL RISCHIO ONCOLOGICO PER PROTEGGERE I PAZIENTI
Arrivare a una diagnosi molecolare non significa solo confermare la presenza dello spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann, ma anche identificarne il sottotipo. “È un passaggio fondamentale perché non tutti i difetti comportano lo stesso rischio oncologico”, dichiara la genetista. Non si tratta di una mera distinzione tecnica: sapere qual è il difetto molecolare permette di modulare il programma di sorveglianza. Questo è particolarmente importante nelle forme di malattia più sfumate, che proprio per la scarsità dei segni clinici rischiano di rimanere più a lungo senza una diagnosi molecolare e, quindi, senza un follow-up adeguato.
“La diagnosi molecolare ha anche un valore per la consulenza genetica”, continua la dott.ssa Russo. “Nella maggior parte dei casi, le alterazioni genetiche alla base della malattia sono spontanee, non ereditate, ma in una piccola quota di pazienti possono essere identificate mutazioni che hanno implicazioni per il rischio riproduttivo della famiglia”.
DARE UNA RISPOSTA ALLE FAMIGLIE
Se dal punto di vista medico la conferma molecolare permette di stratificare il rischio, dal punto di vista delle famiglie significa soprattutto uscire dall’incertezza o, come preferisce dire Monica Bertoletti, “uscire dal limbo”.
“Ci sono famiglie che vivono per anni in una condizione sospesa”, racconta. “Il bambino presenta caratteristiche compatibili con la BWSp, il clinico sospetta la malattia, i controlli vengono avviati, ma il test molecolare sul sangue è negativo. In questi casi il genitore non può davvero tranquillizzarsi, perché il sospetto rimane, ma non può nemmeno accettare pienamente una diagnosi, perché manca la conferma. È un sapere e non sapere insieme: una condizione psicologicamente molto faticosa”.
Avere la possibilità di cercare il difetto alla base della malattia in altri tessuti significa quindi offrire alle famiglie una speranza concreta: non necessariamente quella di ricevere una risposta rassicurante, ma quella di arrivare finalmente a una risposta.
