L’envelliment afecta progressivament el funcionament del nostre cos i, entre altres coses, perjudica la capacitat del sistema hematopoètic —el conjunt d’òrgans i teixits responsables de la producció de cèl·lules sanguínies— per mantenir una producció adequada de cèl·lules sanguínies. Entendre i mesurar aquest procés és especialment rellevant per estudiar com envelleixen les cèl·lules mare sanguínies i identificar estratègies per preservar o recuperar la seva funció.
L’estudi, liderat per la Dra. Maria Carolina Florian, investigadora al programa de Medicina regenerativa de l’Institut d’Investigació Biomèdica Bellvitge (IDIBELL) i professora investigadora ICREA, i la Dra. Paula Petrone, investigadora del Barcelona Supercomputing Center—Centre Nacional de Supercomputació (BSC) i de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), un centre impulsat per la Fundació “la Caixa”, presenta ChromAgeNet, una eina basada en intel·ligència artificial que identifica patrons associats a l’envelliment en imatges de microscòpia de cèl·lules mare hematopoètiques mitjançant l’anàlisi de l’organització tridimensional de la cromatina, el material format principalment per ADN i proteïnes que es troba al nucli cel·lular, que empaqueta l’ADN i regula quins gens estan actius, determinant en última instància la identitat i la funció de la cèl·lula. El treball ha estat una part central de la tesi doctoral de Pablo Iañez, investigador d’ISGlobal, i combina coneixements especialitzats en biologia de les cèl·lules mare, envelliment, anàlisi d’imatges i intel·ligència artificial. Els resultats s’han publicat a Aging Cell, una revista científica internacional de referència en el camp de la recerca sobre l’envelliment.
Per desenvolupar el model, els investigadors van analitzar imatges tridimensionals de nuclis de cèl·lules mare hematopoètiques de ratolí, tenyides amb DAPI, una tècnica senzilla i àmpliament utilitzada per visualitzar l’ADN. Utilitzant una xarxa neuronal convolucional — un tipus de model d’intel·ligència artificial dissenyat per analitzar imatges — ChromAgeNet va aprendre a distingir cèl·lules joves de cèl·lules envellides.
Basat en l’aparença del nucli, el model va demostrar una probabilitat del 77% de distingir correctament les cèl·lules en dos grups, superant fins i tot un model d’aprenentatge automàtic basat en característiques de la cromatina prèviament definides pels investigadors.
Detecta allò que l’ull no veu
Un dels aspectes rellevants del treball és que les diferències associades a l’envelliment no són necessàriament visibles a simple vista en imatges microscòpiques. L’envelliment de les cèl·lules mare és un procés heterogeni i els canvis en l’arquitectura del nucli poden ser molt subtils. ChromAgeNet permet, però, identificar combinacions de característiques de cromatina espacial que contenen informació sobre l’estat d’envelliment de les cèl·lules.
A més, els investigadors van analitzar el rendiment del model per determinar quines característiques específiques de les imatges són més útils per distingir les cèl·lules joves de les cèl·lules envellides. Aquesta anàlisi va identificar, entre altres factors, l’entropia de la cromatina, l’heterocromatina situada a la perifèria del nucli i certs condensats de cromatina com a característiques predictives de l’estat associat a l’edat.
Conèixer quins elements de l’organització de l’ADN utilitza el model per fer les seves prediccions ens permet anar més enllà d’una simple classificació entre cèl·lules joves i envellides i proporciona informació sobre les característiques de l’arquitectura nuclear associada a l’envelliment. Aquest enfocament pot complementar altres biomarcadors d’edat, com els anomenats rellotges epigenètics, que estimen l’edat biològica basant-se en certs canvis químics de l’ADN, inclosos els relacionats amb la metilació.
Una nova manera de buscar estratègies de rejoveniment
L’equip també va explorar el potencial de ChromAgeNet com a eina de cribratge per a tractaments capaços de modificar característiques associades a l’edat. Com a prova de concepte, el model es va aplicar a cèl·lules mare hematopoètiques envellides tractades amb diferents fàrmacs epigenètics per avaluar si aquests tractaments produïen canvis en l’organització de la cromatina compatibles amb un estat més jove.
Aquests resultats no demostren que els tractaments tinguin cèl·lules funcionalment rejovenides, però sí que mostren el potencial de ChromAgeNet com a eina per detectar canvis associats a l’edat en resposta a diferents intervencions i explorar possibles estratègies de rejoveniment.
L’ús de DAPI, una tinció de baix cost fàcil d’incorporar als protocols de microscòpia, juntament amb el petit nombre de paràmetres del model, facilita la seva possible aplicació en fluxos de treball de microscòpia d’alt rendiment, sistemes que permeten analitzar grans quantitats de mostres. Això podria contribuir en el futur a estudiar un gran nombre de compostos i accelerar la identificació de candidats per a estratègies de rejoveniment cel·lular.
Com a part del treball, els investigadors també han posat a disposició de la comunitat científica un conjunt de dades d’imatges tridimensionals de cèl·lules mare hematopoètiques, juntament amb ChromAgeNet. Aquest recurs pot facilitar el desenvolupament i la validació de noves eines computacionals per estudiar l’envelliment d’aquestes cèl·lules, un àmbit per al qual actualment hi ha pocs conjunts de dades d’imatge públics disponibles.
En conjunt, l’estudi demostra que l’organització tridimensional de l’ADN conté informació quantificable sobre l’envelliment de les cèl·lules mare sanguínies i que la intel·ligència artificial pot ajudar a extreure aquesta informació d’imatges microscòpiques. Així, ChromAgeNet proporciona una nova eina per estudiar l’envelliment cel·lular i explorar possibles estratègies per preservar o recuperar les funcions de les cèl·lules mare hematopoètiques de manera més ràpida i escalable.
Sobre l’IDIBELL
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
Sobre el BSC
El BSC és un dels centres líders de la supercomputació a Europa i acull un dels supercomputadors més potents del món, MareNostrum 5. La seva especialitat és la computació d’altes prestacions, també coneguda com HPC (High Performance Computing). La seva funció és doble: oferir infraestructures i servei en supercomputació als científics espanyols i europeus, i generar coneixement i tecnologia per transferir-los a la societat. El consorci BSC està format pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats del Govern d’Espanya (60%), el Departament de Recerca i Universitats de la Generalitat de Catalunya (30%) i la Universitat Politècnica de Catalunya (10%). El centre gestiona la Xarxa Espanyola de Supercomputació (RES) i és una entitat amfitriona d’EuroHPC JU, la iniciativa que lidera les inversions a gran escala i la provisió d’HPC a Europa.
Sobre l’ISGlobal
L’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal) és el fruit d’una aliança innovadora entre la Fundació ”la Caixa” i institucions acadèmiques i governamentals per contribuir a l’esforç de la comunitat internacional amb l’objectiu de fer front als reptes de la salut en un món globalitzat. ISGlobal consolida un node d’excel·lència basat en la recerca i l’assistència mèdica que té el seu origen en els àmbits hospitalari (Hospital Clínic i Hospital del Mar) i acadèmic (Universitat de Barcelona i Universitat Pompeu Fabra). El seu model de treball es basa en la generació de coneixement científic a través dels Programes i Grups de recerca, i en la seva translació a través de les àrees de Formació i Anàlisi i Desenvolupament Global. ISGlobal està acreditat com a “Centre d’Excel·lència Severo Ochoa” i és membre del sistema CERCA de la Generalitat de Catalunya.