Intervista a Nicola Vitturi e Livia Lenzini (Università di Padova), autori di un recente studio pubblicato sul Journal of Innate Metabolism
La malattia di Tangier è un disordine ereditario raro, a trasmissione autosomica recessiva, che colpisce il metabolismo del colesterolo. È caratterizzata da livelli estremamente bassi di colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità), da una marcata riduzione del colesterolo totale e da un aumento dei trigliceridi sierici. L’assenza quasi completa di HDL nel plasma comporta un accumulo di colesterolo in diversi tessuti: tonsille, fegato, milza, linfonodi, timo, mucosa intestinale, nervi periferici e cornea. Le manifestazioni cliniche tipiche includono epatomegalia, splenomegalia, retinite pigmentosa e l’accumulo di colesterolo nelle tonsille, che assumono un caratteristico aspetto giallo-arancio. Circa il 50% dei pazienti sviluppa anche una polineuropatia sensitivo-motoria, prevalentemente distale. La causa genetica della malattia sono le mutazioni nel gene ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), localizzato sul cromosoma 9.
Ad oggi, non sono state condotte analisi dettagliate sui marcatori genetici e fenotipici predittivi delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con questa patologia. Uno studio realizzato da ricercatori dell'Università di Padova e dell'Ospedale Dell'Angelo di Mestre, pubblicato sul Journal of Innate Metabolism, ha indagato i tratti genetici e fenotipici che distinguono i pazienti più predisposti a complicanze cardiovascolari. Utilizzando una revisione sistematica di 100 articoli (selezionati da un totale di 765), gli autori hanno creato un database clinico e genetico basato sulla letteratura, analizzando 128 casi con diagnosi genetica di malattia di Tangier.
Tra i 73 casi con informazioni complete, il 41% ha sviluppato malattie cardiovascolari. I risultati mostrano che alcune varianti specifiche di ABCA1 ricorrono solo nei pazienti con malattie cardiovascolari (CVD), come la p.L548X, osservata esclusivamente nei soggetti con complicanze cardiovascolari. Inoltre, i pazienti con CVD erano mediamente più anziani (53 ± 10 anni) rispetto a quelli senza CVD (45 ± 15 anni) e anche alcuni tratti clinici erano associati a un rischio aumentato di CVD: tonsille arancioni, epatosplenomegalia, opacità cornale, anemia e trombocitopenia. Nessuna differenza significativa, invece, è stata riscontrata nel profilo lipidico (LDL, HDL, colesterolo totale e trigliceridi) tra i due gruppi.
Lo studio conclude che specifiche varianti genetiche e manifestazioni fenotipiche possono aiutare a predire il rischio cardiovascolare in questi pazienti, suggerendo che esistano meccanismi patogenetici distinti all'interno di questa popolazione.
MALATTIA DI TANGIER, PREVALENZA E TEMPI DI DIAGNOSI
“La malattia di Tangier è una malattia genetica causata da mutazioni nel gene ABCA1 che comportano un grave deficit di colesterolo HDL (il cosiddetto "colesterolo buono")”, spiega Nicola Vitturi, Divisione Malattie Metaboliche del Dipartimento di Medicina (DIMED), Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova. “È classificata come una dislipidemia ereditaria autosomica recessiva. La sua prevalenza stimata è estremamente bassa (inferiore a 1 caso ogni milione di abitanti), con meno di 200 casi descritti nella letteratura medica internazionale fino ad oggi. Si tratta quindi di una condizione ultra-rara, probabilmente sotto-diagnosticata, soprattutto nelle sue forme meno gravi o atipiche. I tempi di diagnosi possono essere molto lunghi, spesso ritardati di anni o decenni, a causa della scarsa consapevolezza tra i clinici e della sovrapposizione dei sintomi con altre dislipidemie o neuropatie. La diagnosi è solitamente sospettata in presenza di livelli plasmatici quasi assenti di HDL, adenopatia arancione (aspetto tipico delle tonsille ingrossate e giallastre), neuropatia periferica o epatosplenomegalia. La conferma avviene tramite analisi genetica del gene ABCA1”.
VARIANTI GENETICHE, INDICATORI CLINICI E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
“I dati raccolti in letteratura nel nostro studio – afferma Livia Lenzini, ricercatrice presso il Dipartimento di Medicina dell’Università di Padova, co-autrice dello studio – mostrano come la mutazione c.1764delG (p.L548X) in omozigosi sia la più frequente nei pazienti con segni e sintomi di patologia cardiovascolare (20% dei pazienti). Tutti i casi descritti in letteratura con questa mutazione mostrano un interessamento cardiovascolare. Questo dato tuttavia, basato sull’analisi dei dati della letteratura, non può avere un valore predittivo nella pratica clinica. Serviranno ulteriori studi con disegno specifico”.
“Quanto agli indicatori clinici, dall’analisi dei casi descritti in letteratura – interviene Vitturi – la presenza di manifestazioni multisistemiche sembra legata all'insorgenza di malattia cardiovascolare (e non alle manifestazioni neurologiche più severe). Anche in questo caso, tuttavia, sarebbero necessari studi clinici mirati”.
“Dal punto di vista biochimico non è ancora certo – chiarisce Lenzini – se vi possano essere dei biomarcatori specifici per il follow up dei pazienti. Risulta sicuramente importante per il follow up la ricerca di eventuali manifestazioni precoci di patologia cardiovascolare, ad esempio con diagnostiche strumentali non invasive”.
“Saranno sicuramente necessari ulteriori studi clinici multicentrici con un disegno specifico per validare un predittore genetico o biochimico di progressione di malattia cardiovascolare”, conclude Vitturi.
