- El uso de modelos generativos y QSAR permitió crear compuestos innovadores capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, un avance clave para tratamientos neurodegenerativos y oncológicos
- La estrategia consiste en diseñar desde cero moléculas terapéuticas dirigidas a la proteína DYRK1A. El estudio, publicado en Journal of Medicinal Chemistry, presenta un compuesto capaz de inhibir esta proteína con alta eficacia y buena permeabilidad cerebral, clave para actuar en el sistema nervioso. Este avance promete acelerar el desarrollo de fármacos más específicos y seguros, abriendo nuevas vías para tratar enfermedades neurodegenerativas y oncológicas complejas.
Eduardo Fernández / Terabithia Press / Fuentes: CSIC / Journal of Medicinal Chemistry
Un consorcio multidisciplinar integrado por investigadores de tres centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pontificia Comillas y la empresa biotecnológica AItenea Biotech ha desarrollado un método pionero para diseñar desde cero moléculas terapéuticas usando inteligencia artificial (IA), incluso cuando los datos experimentales son limitados. Esta estrategia ha permitido la creación de una nueva familia de compuestos con potencial terapéutico para el tratamiento del alzhéimer y ciertos tipos de cáncer, según publican en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
El objetivo principal del estudio es la proteína DYRK1A (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A), una quinasa que ha ganado atención científica en los últimos años por su papel en patologías tan diversas como el síndrome de Down, la enfermedad de Alzheimer y varios tumores malignos. La sobreexpresión o hiperactividad de DYRK1A se asocia con procesos patológicos claves, como la fosforilación aberrante de proteínas tau, cuya acumulación es una característica definitoria de la neurodegeneración en el alzhéimer.
“Nuestros resultados confirman que la inhibición selectiva de DYRK1A puede ser una estrategia terapéutica prometedora, no solo para frenar la neurodegeneración sino también para modular procesos oncogénicos”, explica Nuria E. Campillo, investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) y autora principal del artículo. “La dificultad ha sido siempre encontrar compuestos que bloqueen esta proteína de manera eficaz, segura y con la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica”.
La fusión entre inteligencia artificial y química médica
Para superar estos retos, el equipo combinó técnicas clásicas de química computacional con modelos avanzados de inteligencia artificial generativa y predictiva. Mediante un innovador modelo jerárquico generativo basado en grafos moleculares, fueron capaces de construir miles de estructuras químicas nuevas, partiendo de patrones estructurales recurrentes (motivos) que confieren funciones biológicas esenciales.
“Este enfoque nos permitió navegar en un espacio químico inmenso, generando compuestos que no estaban presentes en bases de datos previas y, lo más importante, con un alto potencial de actividad biológica contra DYRK1A”, señala Simón Rodríguez, investigador de la Universidad Pontificia Comillas y coautor del trabajo.
Paralelamente, se implementaron modelos cuantitativos de relación estructura-actividad (QSAR) potenciados por IA para predecir la afinidad de estos compuestos hacia la proteína, así como para anticipar posibles efectos tóxicos, un paso crucial para evitar candidatos con perfiles farmacológicos inadecuados.
“Combinando los modelos generativos y predictivos conseguimos aumentar significativamente la precisión en la selección de moléculas con el perfil adecuado, acortando tiempos y recursos en comparación con métodos tradicionales”, añade David Ríos Insua, profesor de investigación del Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT-CSIC).
Este protocolo se validó con la síntesis química y ensayos bioquímicos enzimáticos y celulares, confirmando la potencia inhibitoria a nivel nanomolar de una molécula específica, una pirazolil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, que además exhibió propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, junto con una adecuada permeabilidad cerebral, requisito indispensable para terapias dirigidas al sistema nervioso central.
Relevancia para oncología y neurodegeneración
La proteína DYRK1A actúa en múltiples vías celulares relacionadas con la proliferación celular, la apoptosis, el estrés oxidativo y la inflamación. En oncología, su disfunción se ha vinculado con tumores como leucemias, neuroblastomas y ciertos cánceres sólidos. Por tanto, su inhibición selectiva abre nuevas perspectivas para el desarrollo de fármacos que modulen procesos tumorales con menor toxicidad que las terapias convencionales.
En alzhéimer, la hiperfosforilación de tau promueve la formación de ovillos neurofibrilares, uno de los principales marcadores patológicos de la enfermedad. Estudios recientes sugieren que la modulación de DYRK1A podría reducir esta fosforilación y ralentizar el avance de la neurodegeneración.
La combinación de estas propiedades convierte a los inhibidores de DYRK1A en candidatos terapéuticos multifuncionales, con potencial para abordar enfermedades complejas que actualmente carecen de tratamientos curativos efectivos.
Futuro y desafíos
Aunque los resultados iniciales son prometedores, los investigadores reconocen que queda un largo camino antes de que estas moléculas puedan llegar a ensayos clínicos. “Los próximos pasos incluyen la optimización química de los compuestos, evaluaciones en modelos preclínicos de enfermedad y el desarrollo de formulaciones específicas que maximicen su eficacia y seguridad”, detalla Campillo.
Además, el equipo planea integrar técnicas avanzadas como el aprendizaje por refuerzo para mejorar la generación molecular y profundizar en la predicción de toxicidad, con el fin de evitar efectos adversos y la interacción no deseada con otras proteínas.
Este método, además, es adaptable a otros objetivos terapéuticos, abriendo la puerta a una nueva era en el diseño racional de fármacos donde la inteligencia artificial no solo agiliza, sino que transforma el paradigma del descubrimiento farmacéutico.
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AI-Driven De Novo Design and Development of Nontoxic DYRK1A Inhibitors
Tratamientos personalizados menos tóxicos
El Dr. José María García, oncólogo e investigador en terapias dirigidas del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, comenta: “Este trabajo es un claro ejemplo de cómo la inteligencia artificial está empezando a impactar en la oncología traslacional. El hecho de poder diseñar moléculas con alta especificidad para dianas como DYRK1A es un avance importante para tratamientos más personalizados y menos tóxicos”.
Por su parte, la Dra. Marta López, neuróloga especializada en enfermedades neurodegenerativas, añade: “El reto en Alzheimer es enorme y los pocos tratamientos disponibles no modifican la enfermedad de forma significativa. El diseño asistido por IA de nuevos inhibidores específicos es una vía muy esperanzadora para avanzar hacia terapias más efectivas
Referencia científica:
Eduardo González García et al., AI-Driven De Novo Design and Development of Nontoxic DYRK1A Inhibitor, Journal of Medicinal Chemistry, 2025. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00512
Estudios recientes:
Identification and analysis of a selective DYRK1A inhibitor – PubMed
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The Revolution of AI in Drug Synthesis and Innovative Materials – Aitenea Biotech
- Doctora en CC Químicas por la Universidad Autónoma de Madrid y estancia postdoctoral en la Universidad de Cambridge. Investigadora en el CIB Margarita Salas (CSIC) con más de 20 años de experiencia en Quimioinformática y Bioinformática así como en desarrollo de fármacos.
- David Ríos Insua es Profesor de Investigación en el ICMAT y miembro de la Real Academia Española de Ciencias. Ocupa la Cátedra AXA-ICMAT en Análisis de Riesgos Adversariales. Además, es Profesor de Estadística e Investigación Operativa en la Universidad Complutense (actualmente en situación de permiso). Ha sido profesor y investigador en las universidades de Manchester, Leeds, Purdue, Duke, París Dauphine, Aalto, Universidad Rey Juan Carlos, Universidad de Shanghai para Ciencia y Tecnología y la Universidad Politécnica de Madrid. También ha sido investigador en el Instituto Internacional para el Análisis de Sistemas Aplicados en Viena, el Istituto di Matematica Applicata e Tecnologie Informatiche en Milán y en el Instituto de Ciencias Matemáticas y Aplicadas (Statistical and Applied Mathematical Sciences Institute) en Durham, Carolina del Norte, donde dirigió dos programas.
