Prof. Sandro Banfi (Università Vanvitelli e TIGEM): “Una scoperta che aumenta in modo significativo l’efficacia della diagnosi genetica”
Nuove risposte arrivano dalla genetica per la retinite pigmentosa, una delle principali cause di cecità ereditaria. Un ampio studio internazionale ha infatti identificato nuove varianti genetiche finora mai associate alla malattia, aiutando a chiarire l’origine di molti casi che restavano senza una spiegazione molecolare. La ricerca è stata pubblicata il 9 gennaio 2026 sulla rivista Nature Genetics.
La retinite pigmentosa è una malattia degenerativa della retina che colpisce i fotorecettori responsabili della visione notturna e periferica. I primi segnali sono spesso difficili da cogliere: difficoltà a vedere al buio, riduzione progressiva del campo visivo, fino alla cosiddetta “visione a tunnel”. Con il passare degli anni, la perdita visiva può diventare grave ed evolvere, in alcuni casi, fino alla cecità. Nonostante siano già noti oltre cento geni associati alla malattia, una quota consistente di pazienti (tra il 30 e il 40%) non riceve una diagnosi genetica certa nemmeno dopo test approfonditi.
È proprio su questo vuoto diagnostico che interviene il nuovo studio, condotto da ricercatori del Radboud University Medical Center e dell’Università di Basilea. Analizzando il genoma completo di famiglie con retinite pigmentosa ereditaria non spiegata dai geni già noti, gli scienziati hanno individuato una mutazione nel gene RNU4-2, un gene specifico che non produce una proteina ma solo RNA con funzioni regolatorie, che modula l'attività di altri geni.
“Si tratta di un passo avanti importante per la comprensione di una malattia complessa come la retinite pigmentosa – spiega il Prof. Sandro Banfi, ordinario di Genetica Medica presso il Dipartimento di Medicina di Precisione della Università della Campania ‘Luigi Vanvitelli’, ricercatore TIGEM (Istituto Telethon di Genetica e Medicina) di Pozzuoli e membro SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) e tra gli autori dello studio – una rara patologia degenerativa della retina che porta progressivamente alla perdita della vista”.
In una fase successiva della ricerca, gli scienziati (guidati da Carlo Rivolta dell’Università di Basilea e affiancati da gruppi di ricerca di tutto il mondo) hanno avviato un’analisi su larga scala del DNA di circa 5.000 pazienti affetti da retinite pigmentosa per i quali non era ancora stata individuata una causa genetica. Anche in questo caso sono emerse mutazioni a carico del gene RNU4-2, ma l’indagine ha portato alla luce alterazioni anche in altri quattro geni affini, consentendo di arrivare a una diagnosi molecolare per 153 persone.
“Quelli di cui stiamo parlando in questo studio sono i cosiddetti small nuclear RNA, cioè piccoli RNA nucleari. Non producono proteine, ma sono essenziali per la formazione corretta delle proteine, perché regolano un meccanismo molto importante che si chiama splicing. Il gene è trascritto per intero, ma la parte che deve effettivamente diventare proteina deve essere “ripulita”, cioè sono eliminate porzioni che non servono, chiamate introni, e restano solo le parti codificanti, gli esoni, che poi saranno tradotti in proteine. Questo processo di selezione e assemblaggio è appunto lo splicing. Gli RNA coinvolti nella retinite pigmentosa, di cui parliamo nello studio, servono proprio a far sì che questo processo avvenga nel modo corretto. Fino a pochi anni fa nessuno aveva ipotizzato che RNA non codificanti di questo tipo potessero essere coinvolti in malattie genetiche, perché si pensava che fossero così fondamentali per la vita cellulare che una loro alterazione fosse incompatibile con la sopravvivenza della cellula stessa. In realtà, poco più di un anno fa, alcuni studi hanno dimostrato che mutazioni in uno di questi small nuclear RNA possono causare gravi malattie del neurosviluppo. Quella è stata la prima indicazione che membri di questa famiglia di RNA potessero essere implicati in patologie genetiche”, aggiunge Banfi.
Nel loro insieme, queste varianti genetiche spiegano oggi circa l’1,4% di tutti i casi di retinite pigmentosa rimasti finora senza risposta, un risultato tutt’altro che marginale in un ambito in cui ogni avanzamento può fare la differenza. Una scoperta che amplia in modo sostanziale la comprensione delle malattie genetiche e ha ricadute concrete sulla pratica clinica. Non solo. Comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base della degenerazione retinica apre la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, incluse possibili applicazioni della terapia genica o di approcci mirati ai processi di splicing. Anche se una cura definitiva per la retinite pigmentosa resta ancora lontana, ogni tassello in più contribuisce a costruire percorsi di ricerca più solidi e mirati.
“Nel campo delle malattie ereditarie della retina esiste una rete internazionale di gruppi che lavorano sugli stessi temi e condividono i dati – continua Sandro Banfi. Le retinopatie ereditarie sono infatti malattie geneticamente molto eterogenee, cioè possono essere causate da mutazioni in centinaia di geni diversi. Ciò rende la diagnosi complessa. L’oculista può diagnosticare una retinopatia degenerativa, come la retinite pigmentosa, ma non può sapere quale sia il gene responsabile senza un’indagine genetica accurata. Oggi questi test sono molto più accessibili rispetto al passato, ma anche con le analisi più complete si arriva a una diagnosi genetica solo nel 60-70% dei casi. Rimane quindi un 30-40% di pazienti senza una spiegazione molecolare. Tra le possibili spiegazioni di questa lacuna di conoscenze, c’e’ appunto l’esistenza di nuovi geni causativi non ancora identificati come nel caso degli small nuclear RNA. Senza lo spirito collaborativo e la condivisione dei dati da parte della rete internazionale dei gruppi di ricerca interessati alla comprensione dei meccanismi alla base delle retinopatie ereditarie sarebbe stato quasi impossibile ottenere il risultato descritto in questo studio”.
“Per quanto riguarda le ricadute della scoperta, l’impatto più immediato è sicuramente diagnostico – conclude Banfi. Le mutazioni in questi geni spiegano circa l’1-2% di tutti i casi di retinite pigmentosa, che può sembrare una percentuale piccola, ma in un ambito così frammentato è un risultato molto rilevante. Esistono infatti molti geni che causano forme estremamente rare della malattia, e questa scoperta aumenta in modo significativo l’efficacia della diagnosi genetica. Inoltre, trattandosi di forme dominanti, che si trasmettono di generazione in generazione con una probabilità del 50%, una diagnosi genetica accurata è fondamentale anche per le famiglie. Ci sono anche implicazioni tecniche, perché i test utilizzati finora non erano ottimali per individuare mutazioni in questi geni non codificanti. Ciò indica la necessità di migliorare e adattare ulteriormente le tecniche diagnostiche già disponibili. Dal punto di vista terapeutico, invece, al momento non ci sono ricadute immediate. Non esiste oggi una terapia specifica per i pazienti con mutazioni in questi geni. Tuttavia, più comprendiamo le cause e i meccanismi della malattia, più si aprono possibilità future di intervento”.
