Un regime dietetico mirato, messo a punto da nutrizionisti esperti, può supportare la risposta immunitaria anti-tumorale. L’intervista al prof. Filippo De Braud (Istituto Nazionale Tumori)
Tra cellule sane e tumorali esistono enormi differenze, riscontrabili principalmente nell’aumentata capacità di proliferazione di queste ultime, che tendono a lasciare la loro sede d’origine invadendo organi e tessuti limitrofi e danneggiando l'intero organismo: per fare ciò devono ‘mangiare molto’, consumando soprattutto elevati quantitativi di zucchero. Circa un secolo fa, il fisiologo tedesco Otto Warburg propose un’ipotesi di progressione del cancro basata su due punti chiave: il danno della fosforilazione ossidativa nei mitocondri e la sua compensazione mediante fermentazione dell’acido lattico. Nel corso degli anni questa teoria è stata ritoccata dalle nuove scoperte sul metabolismo delle cellule tumorali, ma è noto che esse ricorrano alla glicolisi anaerobica per creare un ambiente favorevole alla propria crescita. Pertanto, i ricercatori si sono chiesti quale impatto sulla terapia avrebbe un ‘cambio di alimentazione’ del tumore. Magari tagliando proprio le riserve di zucchero.
IL RUOLO PREVENTIVO DI UNA DIETA SANA
“Il metabolismo è alla base di ogni processo fisiologico dell’organismo”, afferma il professor Filippo De Braud, Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “Qualsiasi cellula - sia sana che tumorale - ha bisogno di energia per riparare i danni, produrre nuovi costituenti cellulari o difendersi da microbi e agenti esterni. E l'energia si ricava dai nutrienti, sostanzialmente proteine, carboidrati e lipidi”. Un paio di secoli fa, il filosofo tedesco Ludwig Feuerbach disse che “siamo ciò che mangiamo”, intendendo dire che il cibo non è mero nutrimento, bensì è parte costituiva dell’identità culturale di un popolo e, soprattutto, influenza il benessere fisico e mentale di ogni individuo: per qualcuno può essere un piacere, per altri una fonte di preoccupazione, ma rimane un fattore chiave per la salute dell’organismo.
“Insieme alla regolare attività fisica e al controllo del peso, un’alimentazione sana e variegata - con quantitativi appropriati di frutta e verdura e un ridotto introito di zuccheri raffinati, grassi complessi e alcol - può abbassare il rischio di sviluppare svariate patologie”, precisa De Braud. “Tuttavia, una malattia complessa come il cancro non guarisce solo togliendo o aggiungendo alcuni alimenti alla dieta, e nemmeno seguendo regimi dietetici di tendenza, proposti da figure prive di credibilità scientifica”.
Per quanto alcuni possano trovare affascinante l'idea di contribuire alla propria guarigione unicamente attraverso la dieta, il cancro può essere sconfitto grazie alle giuste terapie. “Nonostante ciò - riprende De Braud - la giusta combinazione dietetica può produrre effetti significativi a livello immunitario, tanto da rendere il metabolismo un bersaglio fondamentale nel percorso di cura di una neoplasia”.
LA MANIPOLAZIONE METABOLICA E IL CANCRO
Da anni, infatti, il professor De Braud sta conducendo studi volti ad esplorare le conseguenze della manipolazione metabolica sull’interazione tra alcune neoplasie e l’organismo. Non mancano le pubblicazioni scientifiche che confermano la correlazione tra la supplementazione di alcuni nutrienti e una maggiore efficacia di trattamenti, in modo particolare quelli immunoterapici, che agiscono sul sistema immunitario. Perciò, bisogna superare il concetto che ai pazienti oncologici debba essere proposta una dieta a ‘taglia unica’, fissando come obiettivo un intervento metabolico personalizzato sulla base del tumore e della combinazione di farmaci usata per contrastarlo.
“La gran parte delle conoscenze secondo cui l'introduzione di alcuni aminoacidi (come la serina) potrebbe influenzare l'attività dei linfociti, mentre la deprivazione di altri (metionina) è sinergica rispetto all’azione dei farmaci inibitori dei checkpoint immunitari deriva da studi in vitro o su modelli animali”, aggiunge De Braud. “Traslare queste competenze sull’uomo e introdurle in clinica è complicato, dal momento che occorre considerare sia la biologia individuale del paziente che i risvolti sociali e psicologici del contesto in cui vive”.
In generale, una dieta chetogenica, l'assunzione di fibre e la riduzione delle proteine promuovono uno stato immunitario che contrasta il cancro e favorisce l'azione dei farmaci. Ma il punto chiave è come integrare il regime dietetico e quello terapeutico.
LO SHOCK METABOLICO PER ‘AFFAMARE’ IL CANCRO
“Io e il mio gruppo di lavoro ci siamo domandati se una severa restrizione calorica di pochi giorni, condotta nel contesto della somministrazione del trattamento medico, potesse esercitare un effetto benefico nella regressione del tumore”, spiega De Braud. “Infatti, in linea generale una dieta intermittente, che a un'alimentazione sana e regolare alterni dei periodi di digiuno di durata variabile, riduce la quantità di calorie assunte - soprattutto quelle derivanti dagli zuccheri raffinati - determinando una riduzione e una successiva stabilizzazione del peso. Il nostro intento non era quello di far seguire ai pazienti diete radicali che prevedano l’eliminazione di nutrienti fondamentali (come le proteine o i lipidi), ma di capire se, ‘affamando’ il cancro con un breve periodo di severa restrizione calorica (shock metabolico), in concomitanza dei trattamenti chemioterapici e immunoterapici, si riuscisse ad aumentare l’efficacia degli stessi”.
I primi dati del gruppo di De Braud, pubblicati nel 2022 sulle pagine della rivista Cancer Discovery, hanno confermato innanzitutto la tollerabilità di tale approccio da parte dei pazienti, ma anche i suoi effetti significativi sull’attivazione del sistema immunitario nei confronti del tumore. Nel testo sono riportati i dati di 101 pazienti in attesa di ricevere le terapie antitumorali standard che sono stati sottoposti a una severa restrizione calorica (circa 600 Kilocalorie il primo giorno e 300 Kcal per altri quattro giorni) in cicli da ripetere ogni tre settimane, in sovrapposizione con i regimi di cura standard.
“Dopo cinque giorni di shock metabolico abbiamo osservato una riduzione dei monociti e di quasi tutte le popolazioni mieloidi immunosoppressive e, al contempo, una netta attivazione dei linfociti T citotossici, dei linfociti T CD8+, dei macrofagi e delle cellule NK, che promuovono l’immunità”, precisa De Braud. “In sostanza, le popolazioni cellulari che reprimevano la risposta immunitaria sono state ridotte e quelle che la favorivano erano cresciute. E questo solo nei pazienti a cui era stata applicata la restrizione calorica”. Pertanto, una restrizione calorica mirata con una drastica riduzione degli zuccheri raffinati (dolci, creme, prodotti da forno lavorati) ha avuto un impatto notevole e duraturo sulle popolazioni cellulari di cui è composto il sistema immunitario, sia in termini di immunosoppressione che di immunostimolazione.
“I farmaci immunomodulanti si stanno rivelando una risorsa essenziale per la lotta a tumori con determinati profili molecolari, fra cui il melanoma e le neoplasie del polmone, della mammella, del rene e del tratto gastrointestinale”, osserva l'oncologo milanese. “Questo perché svincolano i linfociti dai meccanismi inibitori applicati dalle cellule tumorali secondo il medesimo meccanismo che quelle normali usano per proteggersi dai fenomeni di autoimmunità. Con i nostri studi abbiamo notato che la maggioranza dei pazienti in restrizione calorica otteneva un miglioramento nella funzionalità delle popolazioni cellulari capaci di spingere il sistema immunitario a contrastare la crescita del tumore e l’inibizione delle popolazioni cellulari con attività immunosoppressiva”. Una tesi che, in oncologia, pone le fondamenta per una concreta integrazione della nutrizione nella pratica clinica, riconoscendo i benefici di una dieta mima-digiuno, che simula gli effetti del digiuno senza che sia completamente interrotta l’alimentazione.
NUOVI STUDI SUL CANCRO DELLA MAMMELLA E DEL POLMONE
Sull’onda di questo successo, i ricercatori milanesi hanno progettato uno studio specifico col quale indagare il valore della dieta mima-digiuno in pazienti con tumore alla mammella in attesa dell’intervento chirurgico. “La sperimentazione, denominata Breakfast1 è stata pensata per valutare l'efficacia della restrizione calorica (da sola o in combinazione con la metformina) in donne con tumore alla mammella triplo negativo, il sottogruppo tumorale più aggressivo”, precisa De Braud. “Queste donne sono state divise in due gruppi e trattate con la chemioterapia più la dieta di restrizione, in associazione o meno con metformina, allo scopo di valutare l'incremento percentuale di quelle che arrivano ad una remissione completa patologica”. I risultati hanno confermato i dati precedenti secondo cui le cellule immunitarie riuscivano a colonizzare il tumore. “Nel 58% dei casi - osserva De Braud - abbiamo registrato una remissione patologica completa, un numero ben più alto di quello fatto registrare dalla sola chemioterapia”.
In seguito, l'aggiornamento delle linee guida per il trattamento del tumore alla mammella ha condotto gli oncologi di Milano a realizzare un secondo studio, Breakfast2, attualmente in corso, in cui è sempre previsto l'arruolamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo candidate a terapia pre-operatoria. “In questo caso, alle pazienti viene offerta la terapia neoadiuvante composta da un farmaco immunoterapico (pembrolizumab) in associazione alla chemioterapia”, spiega De Braud. “Lo studio confronta l'approccio farmacologico tradizionale appena descritto associato a un counselling nutrizionale personalizzato, con un approccio associato alla restrizione calorica. Grazie all’aiuto di un team di medici dedicati e nutrizionisti esperti, illustriamo a queste persone sia come gestire la restrizione calorica, sia come alimentarsi adeguatamente durante il trattamento medico, riducendo l'apporto di zuccheri raffinati in modo da tollerare meglio gli effetti della chemioterapia”.
In tal modo i ricercatori intendono valutare complessivamente due diverse modalità di approccio nutrizionale (un po’ diverso) per gli effetti sul sistema immunitario, e al contempo educare le pazienti ai benefici di uno stile di vita attento e rigoroso. “I nostri esperti e nutrizionisti seguono con attenzione le pazienti, poiché un buon risultato non può essere ottenuto col metodo del ‘fai da te’ ma deriva da un buon rapporto con l’oncologo e col medico nutrizionista, e con l’adozione di una strategia personalizzata”, prosegue l'esperto. “Infine, abbiamo avviato anche un ulteriore studio, stavolta sul tumore del polmone a piccole cellule”.
UN UNIVERSO DA ESPLORARE
Per il prossimo futuro, i ricercatori milanesi sperano di capire se sia possibile ottenere gli stessi benefici attraverso una supplementazione mirata anziché con uno shock metabolico, o se le due cose possano agire in maniera sinergica; non mancano dati di proteomica, radiomica e trascrittomica - molti dei quali frutto di studi preclinici - che avvalorano la relazione tra i farmaci immunoterapici e immunomodulanti e le diete di restrizione calorica, ma affinché tali risultati possano tradursi in applicazioni pratiche occorre proseguire con gli studi clinici. Inoltre, serve il coinvolgimento di nutrizionisti di alto profilo nella creazione di team multidisciplinari in grado di offrire ai pazienti percorsi di precisione in cui la dieta si raccordi solidamente alla terapia; successivamente sarà possibile elaborare modelli attendibili, come sta avvenendo all’Istituto Nazionale dei Tumori.
La parola chiave in questa battaglia contro il cancro è integrazione, con l'innovazione in campo farmaceutico che incontra una modulazione del sistema immunitario mediante la dieta. Metabolismo e sistema immunitario diventano così il puntello dell’azione dei farmaci, in una triangolazione che in futuro si spera dia grandi successi.
