Uno studio sulla rivista Cell esplora l’evoluzione delle cellule della microglia, rivelando la presenza nei cervelli affetti da Alzheimer delle medesime mutazioni di alcune forme leucemiche
Della malattia di Alzheimer si sa meno di quanto si vorrebbe: da tempo i ricercatori di tutto il mondo sono impegnati a trovare una spiegazione per l’avvio del processo neurodegenerativo che esplode nella malattia che cancella i ricordi, ma la patogenesi è più complessa da chiarire di quello che si pensava.
Una delle principali ipotesi proposte è quella della “cascata amiloidea”, vale a dire una sequenza di eventi, innescati dall’accumulo della proteina amiloide nel cervello, che conduce alla morte dei neuroni. Più di recente è emerso il ruolo delle mutazioni nel gene APOE4 per alimentare il processo neuro-infiammatorio ma, di fatto, il quadro delle possibili spiegazioni della genesi dell’Alzheimer rimane lacunoso.
Tuttavia, alcuni giorni fa in uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell è stata riportata un’interessante ipotesi patogenetica che accosta la malattia di Alzheimer e il cancro. Di fatto, studi recenti avevano già confermato che nel corso dell’invecchiamento e durante l’evoluzione neurodegenerativa alcuni monociti possono superare la barriera emato-encefalica e infiltrare il tessuto cerebrale, differenziandosi in cellule simili alla microglia. La microglia, infatti, è composta da cellule che svolgono l’importante funzione di “spazzini”, come i macrofagi negli altri tessuti dell’organismo: essa origina da progenitori mieloidi e raggiunge il cervello attraverso i vasi ematici, proteggendo dai patogeni e modulando le risposte cellulari nel corso dell’invecchiamento.
I ricercatori statunitensi sono dunque ricorsi a tecniche di genetica molecolare per studiare l’accumulo di mutazioni durante i processi di invecchiamento o neurodegenerazione nei vari tipi cellulari, mettendo a confronto i campioni di DNA di 190 pazienti affetti da Alzheimer e 121 controlli, e cercando di comprendere meglio per quali ragioni il microambiente cerebrale assuma caratteristiche dannose.
Così facendo essi hanno osservato un importante carico di varianti somatiche nei campioni di corteccia cerebrale dei pazienti con Alzheimer: in particolare tali mutazioni erano presenti in una una sottopopolazione di macrofagi simil-microglia infiltranti (MLBM, Microglia-like Brain Macrophages), in parte sovrapponibile con le cellule della microglia o i monociti differenziati in cellule ad essa simili. L’analisi specifica di queste cellule ha rivelato che avevano caratteristiche pro-infiammatorie o strettamente associate alla patologia tumorale. A causa dell’acquisizione di mutazioni specifiche le cellule immunitarie del cervello assumono perciò un comportamento simile a quello delle cellule tumorali.
I ricercatori si sono dunque concentrati su tali mutazioni scoprendo che esse coinvolgono geni come DNMT3A, TET2 e ASXL1, ma anche KMT2D, ATRX e CBL. Queste mutazioni - tipiche anche di alcune forme leucemiche - non si originano nei neuroni, ma proprio nei MLBM: nell’Alzheimer la barriera emato-encefalica è compromessa e così i monociti derivanti dal circolo sanguigno riescono a raggiungere il parenchima cerebrale, finendo per differenziarsi in cellule indistinguibili dalla microglia residente. In questo modo contribuiscono al perpetuarsi del meccanismo neurodegenerativo poiché le mutazioni somatiche conferiscono un vantaggio competitivo ai cloni cellulari. In un tale scenario il processo patogenetico dell’Alzheimer non si risolve nel solo accumulo proteico passivo, ma diventa una competizione clonale, con le cellule immunitarie che perdono la loro funzione omeostatica, proliferano e accelerano la neuro-infiammazione. Secondo gli autori, la conferma definitiva di questa connessione risiede nel fatto che le medesime mutazioni identificate nelle MLBM cerebrali sono state rilevate nei corrispondenti campioni di sangue dei pazienti.
Nella conclusione del loro articolo i ricercatori evidenziano l’esistenza di alcuni farmaci mirati, già utilizzati per trattare certe forme di cancro che esprimono alcune delle mutazioni indicate e che potrebbero dunque essere valutati in studi specifici per bloccare la neurodegenerazione tipica dell’Alzheimer. Ad oggi, infatti, le armi terapeutiche a disposizione per trattare questa patologia neurodegenerativa sono scarse, se non addirittura fonte di contraddizioni. Infatti, l’approvazione europea di lecanemab e donanemab - due anticorpi monoclonali raccomandati ai pazienti con declino cognitivo lieve - in Italia non si è tradotta nel rimborso delle due terapie, attualmente non ancora prescrivibili tramite il Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Alcuni centri specializzati si sono adoperati per renderli disponibili ai pazienti attraverso un programma altamente organizzato, con una sequenza di esami per monitorare l’eventuale insorgenza di problematiche secondarie al trattamento.
Tuttavia, la ricerca scientifica si sta concentrando sull’individuazione di biomarcatori affidabili per predire con anticipo l’insorgenza della malattia - e quindi individuare le persone che potrebbero essere sottoposte al trattamento. Oggi, l’integrazione di biomarcatori plasmatici e la scoperta di mutazioni somatiche nelle cellule immunitarie cerebrali stanno ridefinendo la patologia di Alzheimer, non più come un declino inevitabile ma come un processo molecolare visibile e trattabile. Lavorare al buio non è un’opzione accettabile: la rilevazione della malattia 10-20 anni prima della comparsa dei sintomi può trasformare radicalmente la finestra d’intervento per le terapie anti-amiloide.
Studi come quello pubblicato su Cell potrebbero spianare la strada a una strategia terapeutica combinata. Se i farmaci anti-amiloide (come lecanemab o donanemab) agiscono sulla spazzatura proteica, la gestione della componente clonale richiede strumenti mutuati dall’oncologia. Il target principale è la via di segnalazione PI3K-PKB/Akt (spesso iperattivata da varianti come PIK3CA p.His1047Leu o dalla perdita di funzione di TSC1/2). Il riposizionamento di inibitori specifici per queste vie potrebbe permettere di sopprimere selettivamente i cloni microgliali pro-infiammatori.
Si tratta di sperimentazioni da progettare e costruire ma che guardano nella direzione di una medicina di precisione la quale, insieme a diagnosi tempestive e precise, potrebbe portare presto (si spera) a una soluzione terapeutica fortemente attesa, per una malattia dai numeri in triste crescita.
