El desenvolupament de nous medicaments és un procés llarg, costós i amb una elevada taxa de fracàs: prop del 90% dels candidats a fàrmacs no superen el desenvolupament clínic. Una de les principals causes és la cardiotoxicitat, els efectes adversos que alguns fàrmacs poden provocar al cor, i que, en molts casos, no es detecten fins a fases avançades dels assajos clínics. Ara, un equip del Programa de Medicina Regenerativa de l’IDIBELL (RegenBell), liderat pel Dr. Ángel Raya, juntament amb l’Institut de Microelectrònica de Barcelona (IMB-CNM-CSIC), ha desenvolupat un «cor en un xip» (Heart-on-a-Chip), un petit dispositiu microfluicídic capaç de reproduir aspectes claus del funcionament del cor humà.
L’equip investigador l’ha presentat en un estudi recent publicat a la revista Advanced Healthcare Materials. El model integra tres tipus de cèl·lules cardíaques -cardiomiòcits, fibroblasts cardíacs i cèl·lules endotelials- derivades d’una mateixa línia de cèl·lules mare, la qual cosa permet recrear de forma més fidel l’estructura i el comportament real del teixit viu. Per això, el xip, dissenyat per bioenginyeria i fabricat íntegrament a l’IMB-CNM-CSIC podria millorar significativament la forma en què s’avalua la seguretat dels medicaments abans d’arribar al pacient.
Una alternativa més precisa als models actuals
La majoria de models experimentals utilitzats actualment per estudiar la toxicitat dels fàrmacs es basen en cardiomiocits -cèl·lules cardíaques especialitzades en la contracció-, i exposen els compostos directament sobre el teixit. Ara bé, aquest enfocament simplifica en excés la complexa organització del cor, oblidant altres tipus cel·lulars importants per a l’arquitectura tissular, a més de no aconseguir reproduir com arriben realment els medicaments a l’òrgan dins el cos humà.
Per superar aquesta limitació, els investigadors han recorregut als organ-on-a-chip (òrgans en un xip), dispositius microfluicídics en els quals les cèl·lules vives s’organitzen en compartiments perfosos (espais) recreant el microambient fisiològic. En essència, repliquen en miniatura el funcionament de teixits humans. El seu potencial ha despertat un gran interès en els darrers anys com a alternativa als models animals utilitzats en recerca biomèdica.
«Tenen potencial per reduir l’experimentació animal en els assajos preclínics, però també per millorar la fiabilitat dels models, ja que permeten treballar amb cèl·lules humanes«, assenyala el Dr. José Yeste, investigador de l’IMB-CNM i un dels autors de l’estudi. “Les cèl·lules animals no sempre responen de la mateixa manera que les humanes davant de determinats compostos», afegeix. No obstant això, pel moment aquestes tecnologies continuen en fase de recerca i la seva aplicació industrial no està plenament consolidada.
Un cor en miniatura per avaluar fàrmacs
En aquest cas, l’equip ha desenvolupat un «cor en un xip» compost per tres capes de cèl·lules: cardiomiocits, fibroblasts cardíacs -donen consistència i estructura al teixit- i cèl·lules endotelials -recobreixen els vasos sanguinis- (vegeu la imatge 1). Les tres poblacions cel·lulars procedeixen de la mateixa línia de cèl·lules mare, «la qual cosa redueix enormement la variabilitat genètica i facilita que les interaccions entre les cèl·lules s’assemblin més a les que ocorren veritablement en l’organisme», explica el Dr. Ángel Raya, coordinador del RegenBell i codirector de l’estudi. A més, el punt diferencial l’aporten les cèl·lules endotelials. «En incorporar la capa endotelial, els fàrmacs no s’administren directament sobre el teixit cardíac, sinó que travessen primer la capa vascular, imitant l’arribada dels medicaments al cor a través de la circulació coronària«, afegeix.
Imatge 1. Tricapa de cèl·lules cardíaques que componen el «cor en un xip»: cardiomiocits, en verd; fibroblasts cardíacs, en turquesa; i cèl·lules endotelials, en vermell. En blau, els nuclis de totes les cèl·lules presents.
Pel que fa a la tecnologia, la investigadora de l’IMB-CNM i codirectora de l’estudi, la Dra. Rosa Villa, aclara que «el xip consisteix en un sistema de canals microfluídics que permet el cocultiu organitzat de diferents tipus cel·lulars, així com el control del flux de nutrients i compostos». Aquesta arquitectura facilita l’observació del comportament cel·lular en condicions dinàmiques, més properes a les de l’entorn fisiològic.
La capa endotelial: una forma de protecció per al cor
Per validar el model, l’equip ha estudiat la seva resposta a diferents fàrmacs, com la doxorrubicina, un quimioterapèutic àmpliament utilitzat i conegut pels seus efectes cardiotòxics. Els resultats han mostrat una diferència significativa entre els models convencionals i el nou sistema tricapa amb cèl·lules endotelials: en models sense capa endotelial, els cardiomiocits pateixen un deteriorament estructural i funcional important; mentre que, en models amb cèl·lules endotelials, el teixit cardíac manté gran part de la seva capacitat contràctil i la seva organització cel·lular.
Aquestes troballes suggereixen que les cèl·lules endotelials exerceixen un paper protector contra determinats efectes tòxics i que els models experimentals simplificats podrien estar sobreestimant la toxicitat cardíaca d’alguns compostos al no comptar amb endoteli. Segons els investigadors, aquesta limitació podria contribuir al descart prematur de candidats terapèutics potencialment útils durant les fases preclíniques del desenvolupament farmacològic.
Un pas més en la creació de teixits humans avançats
Aquest treball s’emmarca en l’aposta estratègica de l’IDIBELL per la medicina regenerativa i dona continuïtat als avenços desenvolupats pel RegenBell en la construcció de models humans cada vegada més complexos i realistes. Si recentment el grup va aconseguir generar per primera vegada teixit cardíac mitjançant bioimpressió 3D (notícia), ara i gràcies a la col·laboració amb l’IMB-CNM, que té una línia estratègica per fomentar el desenvolupament de microtecnologies en el camp biomèdic, fa un pas més enllà amb la creació d’un cor miniaturitzat i vascularitzat en un xip capaç de reproduir amb més fidelitat com respon el cor humà als medicaments. L’ objectiu final és desenvolupar sistemes experimentals cada vegada més propers a la fisiologia humana que permetin comprendre millor les malalties, accelerar el desenvolupament de noves teràpies i reduir progressivament la necessitat d’utilitzar models animals en recerca, amb models preclínics cada vegada més precisos i traslladables a la pràctica clínica.
El desenvolupament de la plataforma ha estat possible gràcies a una estreta col·laboració entre la tecnologia de l’IMB-CNM i la biologia de l’IDIBELL. Mentre que l’IMB-CNM ha estat responsable del disseny i la fabricació del dispositiu microfluídic, l’equip de l’IDIBELL ha dut a terme la generació, integració i cultiu de les cèl·lules cardíaques humanes. Ambdós grups formen part del consorci CIBER-BBN (Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Biomaterials, Nanomedicina i Bioenginyeria), una xarxa que fomenta projectes interdisciplinaris que, de fet, van ser l’origen d’aquesta línia de recerca.
Sobre l’IDIBELL
L’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. L’ IDIBELL està participat per l’ Hospital Universitari de Bellvitge i l’ Hospital de Viladecans de l’ Institut Català de la Salut, l’ Institut Català d’ Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’ Ajuntament de l’ Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Institut de Salut Carles III. A més, forma part del programa «HR Excellence in Research» de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
Sobre l’IMB-CNM
L’Institut de Microelectrònica de Barcelona (IMB-CNM-CSIC) és l’institut de referència a Espanya en investigació orientada a dispositius i sistemes microelectrònics, acreditat com a Unitat d’Excel·lència «María de Maeztu» des del 2024. És el major centre de recerca dedicat a la recerca i desenvolupament en Micro i Nano Tecnologies i Microsistemes i amb unes capacitats úniques de tecnologia de silici. És únic en disseny i fabricació de circuits integrats, xips, a la seva Sala Blanca de Micro i Nanofabricació, una Infraestructura Científica i Tècnica Singular (ICTS) reconeguda pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats.
L’IMB-CNM té les seves instal·lacions al campus d’excel·lència de la Universitat Autònoma de Barcelona, pertany al CSIC des de la seva creació el 1985. La seva Sala Blanca és la més gran d’Espanya de la seva naturalesa, amb 1.500 metres quadrats dedicats al desenvolupament de circuits. Actualment, compta amb unes 300 persones.
