Il progetto TEPOV valuterà la variante EV-3 dell’eritropoietina e l’anticorpo monoclonale AND-C4 con l’obiettivo di contrastare la resistenza tumorale e riattivare la risposta immunitaria
Colpire un nuovo bersaglio molecolare coinvolto nella progressione del glioblastoma per contrastare due dei principali meccanismi che ne sostengono l’aggressività - la resistenza alle terapie e la capacità di eludere le difese immunitarie - e farlo in modelli capaci di riprodurre la complessità della malattia nel paziente.
È questa la sfida di TEPOV (Targeting the erythropoietin variant EV-3 to reprogram glioblastoma malignancy), progetto selezionato dallo European Research Council nell’ambito degli ERC Starting Grants 2026.
TEPOV è guidato dal Prof. Giovanni Marfia e sarà ospitato da Andremacon Srl, biotech milanese che metterà a disposizione la propria piattaforma di ricerca e il candidato terapeutico AND-C4. Il progetto si innesta sul lavoro di ricerca e sulla tecnologia sviluppati negli anni da Andremacon, che ha identificato un nuovo bersaglio molecolare selettivamente espresso in alcune delle neoplasie più aggressive, tra cui il glioblastoma, e associato a prognosi sfavorevoli.
Il glioblastoma è il tumore cerebrale primario più frequente e aggressivo nell’adulto. Nonostante i progressi nella comprensione della sua biologia, lo standard terapeutico è rimasto sostanzialmente invariato negli ultimi vent’anni e la sopravvivenza mediana dei pazienti è di circa 15 mesi. Una delle principali difficoltà è rappresentata dalla capacità del tumore di creare un microambiente fortemente ipossico e immunosoppressivo, nel quale cellule con caratteristiche staminali contribuiscono alla crescita della malattia, alla resistenza ai trattamenti e alla recidiva.
Al centro della scoperta c’è EV-3, una forma anomala e tronca dell’eritropoietina generata attraverso splicing alternativo che, nel contesto tumorale, favorisce l’aggressività della malattia. A produrla sono in particolare le cellule staminali tumorali, una popolazione minoritaria ma cruciale del glioblastoma: una sorta di “centro di comando” capace di resistere alle terapie, alimentare la recidiva e, attraverso EV-3, condizionare l’intero ecosistema tumorale favorendo crescita, angiogenesi e soppressione della risposta immunitaria.
A rendere EV-3 particolarmente interessante è anche la sua selettività. Nei campioni preliminari è risultata fortemente associata al glioblastoma, ma non rilevabile nel cervello sano e nei gliomi di basso grado. E il tumore sembra lasciare una sua “traccia” anche nel sangue: livelli circolanti più elevati di EV-3 si associano al volume tumorale e a una prognosi più sfavorevole, indicandone il potenziale sia come bersaglio terapeutico sia come biomarcatore della malattia.
Su questa scoperta Andremacon ha costruito una piattaforma tecnologica proprietaria e sviluppato AND-C4, un inibitore progettato per riconoscere selettivamente EV-3, con un’affinità per la variante patologica circa cento volte superiore rispetto all’eritropoietina nativa. I risultati preclinici delineano una possibilità particolarmente promettente: colpire proprio le popolazioni tumorali più aggressive e resistenti, comprese le cellule staminali che possono innescare la recidiva, risparmiando al tempo stesso le cellule sane, incluse quelle cerebrali e del sangue.
La ricerca sul glioblastoma si scontra da anni con due grandi colli di bottiglia: la scarsità di bersagli realmente specifici, che consentano di colpire il tumore risparmiando il cervello sano, e la mancanza di modelli capaci di riprodurre la complessità della malattia e prevedere con maggiore affidabilità ciò che potrà accadere nel paziente. TEPOV nasce per affrontarli insieme: da un lato la tecnologia proprietaria di Andremacon, costruita intorno a un nuovo bersaglio e a un candidato farmaco che ha già mostrato risultati promettenti nei modelli preclinici convenzionali; dall’altro, sistemi sperimentali molto più avanzati nei quali sottoporla a una prova progressivamente più vicina alla malattia reale.
Il progetto svilupperà GBO³D, una piattaforma tridimensionale derivata dai pazienti che integrerà organoidi, microfluidica e tecnologie lab-on-chip per ricostruire non soltanto il tumore, ma il suo ecosistema: tessuto cerebrale, barriera emato-encefalica, compartimento vascolare e sistema immunitario. Un vero “tumore su chip”, nel quale osservare come la malattia interagisce con l’ambiente circostante riuscendo a sfuggire ai trattamenti. La prova diventerà ancora più stringente nei modelli animali a complessità crescente, attraverso tecniche microchirurgiche, ingegneria genetica e sistemi umanizzati, con l’ambizione di riprodurre insieme il tumore del paziente, il suo microambiente e il sistema immunitario con cui interagisce.
“Per anni nella ricerca sul glioblastoma siamo riusciti a curare molto bene i modelli sperimentali, molto meno i pazienti. TEPOV nasce dalla necessità di ridurre questa distanza: prima di chiedere a una nuova terapia di funzionare nell’uomo, dobbiamo metterla alla prova in modelli che assomiglino molto di più alla malattia che incontriamo nel paziente”, spiega il Prof. Giovanni Marfia, Principal Investigator di TEPOV. “Il glioblastoma non è semplicemente una massa di cellule tumorali: è un ecosistema. Al suo interno, popolazioni cellulari relativamente piccole possono comportarsi come un centro di comando della malattia, contribuendo alla resistenza alle terapie, alla soppressione della risposta immunitaria e alla recidiva. La grande novità consiste nel colpire selettivamente uno dei segnali attraverso cui questo ecosistema viene mantenuto, con l’ambizione non soltanto di attaccare il tumore, ma di riprogrammare e sovvertirne il microambiente dall’interno spegnendone l’aggressività”.
Andremacon sceglie quindi l’obiettivo più ambizioso: mettere la terapia alla prova in modelli sempre più vicini alla complessità della malattia nel paziente. L’obiettivo è di aumentare la trasferibilità della tecnologia e, soprattutto, le sue probabilità di tradursi in un beneficio reale per i pazienti.
Per Andremacon, il finanziamento ottenuto dallo European Research Council assume un significato ancora più particolare: la biotech milanese è l’unica PMI tra le Host Institution dei progetti ERC Starting Grant 2026, mentre TEPOV è l’unico progetto italiano selezionato nel panel LS7 (Prevention, Diagnosis and Treatment of Diseases). Un doppio primato che porta una tecnologia sviluppata in Italia da una piccola impresa innovativa al centro della ricerca europea di frontiera e rappresenta un motivo di orgoglio per Andremacon e, più in generale, per la ricerca e l’innovazione biotech italiana.
“Ospitare un progetto ERC di questo livello, mettendo a disposizione la nostra piattaforma di ricerca e AND-C4, ci riempie di orgoglio. È un traguardo che arriva a pochi mesi da un altro riconoscimento europeo indipendente: la designazione di farmaco orfano che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha assegnato alla stessa molecola per il trattamento del glioblastoma. Due percorsi di valutazione completamente diversi, che si rafforzano a vicenda e che validano il razionale scientifico del nostro progetto”, commenta Giovanni Andrea Alotta, CEO di Andremacon. “Un risultato che premia una storia tutta italiana, nata attorno a un tavolo da un gruppo di persone che hanno deciso di mettere le proprie competenze al servizio di una causa comune: dare finalmente una risposta a una malattia che, ad oggi, non ha ancora una cura. Sappiamo che la strada tra ricerca preclinica e paziente è ancora lunga, ma i risultati preclinici raccolti finora ci danno fiducia. Continueremo a investire su questo obiettivo, oggi più forti e determinati che mai.
