Uno studio condotto dall’Università Federico II di Napoli, insieme a 15 centri di nefrologia italiani, ha analizzato oltre 300 pazienti per valutare l’associazione con le varianti del gene GLA
Una piccola cisti vicino al centro del rene, scoperta quasi per caso durante un’ecografia di routine, potrebbe essere un primo segnale della malattia di Fabry, una patologia genetica rara caratterizzata da una mutazione del gene GLA che, specie se non riconosciuta e trattata per tempo, può danneggiare organi importanti come reni, cuore e sistema nervoso. È da queste considerazioni che è partito uno studio condotto dall’Università Federico II di Napoli insieme a 15 centri di nefrologia italiani, coordinati dall’Unità operativa di Nefrologia e Dialisi dell’azienda Ospedaliera Universitaria Federico II Di Napoli, che ha analizzato oltre 300 pazienti per valutare l’associazione tra cisti parapelviche e varianti del gene GLA.
UN SEGNO DA NON SOTTOVALUTARE
“Il progetto nasce da un’evidenza consolidata in letteratura: nella malattia di Fabry la diagnosi è spesso tardiva, quando non manca del tutto”, spiega Ivana Capuano, ricercatrice in Nefrologia all’Università Federico II, che ha curato l’analisi dei dati e la stesura dello studio. “Ma sappiamo che quanto più precocemente viene iniziato il trattamento, tanto maggiori possono essere i benefici”. Per questo, sottolinea la ricercatrice, “è importante identificare quei segni precoci che possano mettere in allarme il clinico, così da avviare l’iter diagnostico prima che il paziente manifesti i sintomi tipici della malattia. Il rischio di una diagnosi tardiva è che la terapia intervenga quando è già avvenuto il danno d’organo: un infarto del miocardio, un ictus ischemico, un’insufficienza renale che progredisce verso le fasi più avanzate, fino alla necessità di dialisi o trapianto”.
Del resto, le cisti parapelviche sono già note come un possibile campanello d’allarme, anche se non possono essere considerate un segno tipico ed esclusivo della malattia di Fabry. “Uno studio condotto dallo stesso gruppo di ricerca aveva verificato in passato quanto queste fossero frequenti nei pazienti con diagnosi accertata, riscontrandole nel 43% dei casi. Questa volta”, precisa Capuano, “il percorso è stato invertito: siamo partiti dai pazienti con cisti parapelviche per indagare la presenza di varianti genetiche associate alla malattia”.
I RISULTATI DELLO STUDIO
Così, tra il 2022 e il 2024, i 15 centri di nefrologia italiani coinvolti nel progetto hanno arruolato tutti i pazienti che, nel percorso di follow-up, presentavano cisti parapelviche. Si tratta di un totale di 306 pazienti sui cui è stato eseguito lo screening per la malattia di Fabry: dosaggio dell’enzima alfa-galattosidasi A negli uomini, screening genetico diretto nelle donne, “perché nelle donne il test enzimatico può talvolta risultare normale a causa del meccanismo di inattivazione del cromosoma X”. In otto pazienti sono state identificate sette varianti genetiche diverse nel gene GLA, non tutte con un significato patologico. “Incrociando i dati con i database aggiornati periodicamente sulle mutazioni note, i ricercatori ne hanno classificate tre come patogene, due come di significato clinico incerto, da valutare caso per caso, e tre come benigne”, prosegue Capuano.
Nel complesso, la prevalenza delle varianti nel gruppo studiato è risultata pari al 2,6% del totale. Ma il dato più significativo, osserva la ricercatrice, è un altro: “Mettendo insieme le varianti patogene e quelle di significato incerto risultate poi effettivamente associate a segni di malattia, lo studio ha portato a diagnosticare cinque nuovi casi di Fabry, cioè pazienti che, dopo ulteriori accertamenti clinici e di laboratorio, sono stati avviati alla terapia specifica”.
Inoltre, per capire il valore di quel 2,6%, i ricercatori lo hanno confrontato con la frequenza delle varianti GLA riscontrata in altre due popolazioni: quella generale, intercettata attraverso i dati degli screening neonatali, e quella dei pazienti con malattia renale cronica non ancora in dialisi. “E in entrambi i casi, il confronto ha rafforzato l’importanza dei risultati”, osserva la curatrice dello studio: “Le cisti parapelviche, pur non essendo un segno esclusivo della malattia di Fabry, si confermano come un elemento utile per orientare ulteriori approfondimenti diagnostici, ancora prima che il paziente manifesti i sintomi tipici della malattia nelle varie fasi della vita”.
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Il ruolo delle cisti parapelviche come possibile segnale della malattia di Fabry era stato evidenziato per la prima volta nel 2004, in uno studio firmato dal ricercatore tedesco Markus Ries e colleghi e pubblicato su Kidney International. E già oggi la possibile associazione tra cisti parapelviche e malattia di Fabry fa parte della pratica clinica: “Quando arriva un paziente con cisti parapelviche, i nefrologi verificano la presenza di eventuali segni di insufficienza renale, come la proteinuria, e coinvolgono il cardiologo per l’elettrocardiogramma e l’ecocardiogramma, avviando in parallelo la ricerca della mutazione genetica”, prosegue Capuano. “Ma questa volta abbiamo invertito la prospettiva: non abbiamo studiato quanti pazienti con malattia di Fabry presentassero cisti parapelviche, bensì quante persone con cisti parapelviche presentassero varianti del gene GLA”.
Quali saranno i prossimi passi? “Non escludiamo di ampliare la casistica nel lungo periodo per continuare a cercare strumenti utili alla diagnosi precoce”, afferma la ricercatrice. “I glicosfingolipidi si accumulano progressivamente nei diversi organi, tra cui il cuore, il cervello e i reni, provocando dei danni. Il rischio è superare il punto di non ritorno”, conclude: “oltre quella soglia la terapia può rallentare la malattia, ma diventa sicuramente meno efficace”.
