Uno studio del TIGEM nuovi potenziali bersagli farmacologici utili per il trattamento delle patologie lisosomiali e di alcuni tipi di tumore
Si chiamano TBK1 e ULK1 i due enzimi che, quando i lisosomi sono sotto stress, innescano l’attivazione di TFEB, la proteina che governa il riciclo e la pulizia delle cellule. Intervenire su tali enzimi, più facilmente raggiungibili dai farmaci rispetto a TFEB, potrebbe permettere di regolare l’attività di questa proteina in modo indiretto: una possibilità di interesse per numerose malattie genetiche rare legate al malfunzionamento lisosomiale, ma anche per alcuni tumori. La ricerca è stata coordinata da Gennaro Napolitano dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Pozzuoli e finanziata principalmente da Fondazione Telethon e Fondazione AIRC.
IL RUOLO DI TFEB
TFEB controlla l’attività dei lisosomi, che all’interno della cellula funzionano come un sistema di smaltimento e riciclo dei materiali di scarto. Quando questo sistema non lavora correttamente, nelle cellule si accumulano sostanze tossiche che possono contribuire allo sviluppo di diverse patologie, tra cui molte malattie genetiche rare. Per questo, la comunità scientifica considera da tempo TFEB un bersaglio terapeutico promettente; finora, però, è stato difficile sviluppare farmaci capaci di agire direttamente sulla proteina.
UNA PROTEINA AL CENTRO DELLA RICERCA
Lo studio si inserisce in un filone di ricerca nato al TIGEM con il lavoro di Andrea Ballabio, già direttore dell’Istituto, che nel 2009 identificò TFEB come regolatore chiave della funzione lisosomiale. Prima di allora la proteina era oggetto di poche decine di pubblicazioni scientifiche; oggi gli studi a essa dedicati sono circa 3.000, oltre il 90% dei quali pubblicato nell’ultimo decennio. TFEB è considerata un bersaglio terapeutico di rilievo per numerose condizioni: dalle malattie lisosomiali, causate da difetti nel funzionamento dei lisosomi, alle patologie neurodegenerative come il Parkinson, fino ad alcuni tumori. Tuttavia, si legge nel comunicato, non esistono ancora farmaci approvati in grado di attivarla in modo selettivo, e individuare nuovi regolatori della sua attività è uno degli obiettivi principali della ricerca nel settore.
IL MECCANISMO SCOPERTO
I ricercatori hanno osservato che, in condizioni di stress lisosomiale, si attivano i due enzimi TBK1 e ULK1. Questi agiscono come interruttori molecolari: avviano una catena di eventi che porta all’attivazione di TFEB e all’accensione dei programmi cellulari dedicati al riciclo e alla pulizia della cellula.
“Sapevamo già che TFEB svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare le cellule ad adattarsi allo stress e a mantenere efficiente il loro sistema di riciclo”, spiega Alessandra Esposito, prima autrice dello studio. “Quello che ancora non conoscevamo era il meccanismo che permette alle cellule di percepire il danno ai lisosomi e trasformarlo in una catena di segnalazione capace di attivare TFEB.”
LE POSSIBILI APPLICAZIONI
Il meccanismo è risultato coinvolto anche nel linfoma follicolare, un tumore del sangue in cui l’attivazione anomala di TFEB può favorire la crescita delle cellule malate. Le ricadute della scoperta, però, non riguardano solo l’oncologia: da anni gli scienziati studiano la possibilità di aumentare l’attività di TFEB per trattare malattie genetiche rare che causano alterazioni della funzione lisosomiale e altre patologie caratterizzate dall’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule.
“Invece di agire direttamente su TFEB, abbiamo identificato molecole che ne controllano l’attivazione”, afferma Esposito. “Identificando TBK1 e ULK1 come regolatori chiave di TFEB, lo studio amplia le possibilità di sviluppare approcci terapeutici innovativi.”
“Questa scoperta apre nuove opportunità per modulare l’attività di TFEB”, conclude Napolitano. “Poiché questo meccanismo agisce a monte della proteina, potrebbe essere sfruttato non solo in alcuni tumori, ma anche in molte altre malattie in cui migliorare la funzione dei lisosomi potrebbe avere effetti benefici.”
