Dott.ssa Annalisa Madeo (Genova): “Oggi abbiamo a disposizione farmaci efficaci; saper individuare tempestivamente la patologia diventa una responsabilità morale”
Tre anni: è questo, mediamente, il tempo che devono attendere i pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick per arrivare a una diagnosi corretta. “Nel frattempo, la malattia non aspetta: avanza inesorabilmente e può provocare danni non recuperabili nemmeno con l’inizio della terapia specifica”, afferma la dott.ssa Annalisa Madeo, Dirigente Medico presso l’Unità Operativa di Gastroenterologia pediatrica ed Endoscopia digestiva dell’IRCCS Istituto Giannina Gaslini di Genova. “Bisogna arrivare alla diagnosi prima che la malattia imbocchi una strada a senso unico, da cui può essere difficile tornare indietro”.
UNA MALATTIA MA DIVERSE FORME
Con la locuzione “malattia di Niemann-Pick”, fino a pochi anni fa, si faceva riferimento a un gruppo eterogeneo di disturbi lisosomiali caratterizzati da un dannoso accumulo di lipidi (grassi) a carico di diversi organi, in particolare cervello, milza, fegato, polmoni e midollo osseo. La classificazione originale della patologia in tre tipi (malattia di Niemann-Pick A, B o C) era basata sull’età di insorgenza, sulla gravità dei sintomi e sull’accumulo di sfingomielina, un lipide complesso che - in assenza dell’enzima che si occupa di degradarlo - si deposita, sotto forma di macromolecole, nelle cellule reticolo-endoteliali. “Oggi sappiamo che esistono due distinte entità patologiche”, chiarisce la dott.ssa Madeo, “entrambe ereditabili per via autosomica recessiva: il deficit di sfingomielinasi acida (ASMD), ex malattia di Niemann-Pick di tipo A e B, dovuto a mutazioni nel gene della sfingomielina fosfodiesterasi 1 (SMPD1), e la malattia di Niemann-Pick di tipo C, raro disturbo del metabolismo del colesterolo, i cui sintomi sono solo in parte sovrapponibili a quelli dell’ASMD”.
Negli anni, la classificazione del deficit di sfingomielinasi acida nei sottotipi A e B è stata mantenuta per indicare il grado di coinvolgimento neurologico, con l’aggiunta di un sottotipo intermedio (A/B). La malattia, infatti, si può suddividere in tre forme: ASMD neuroviscerale infantile (malattia di Niemann-Pick di tipo A), ASMD neuroviscerale cronico (malattia di Niemann-Pick tipo A/B) e ASMD viscerale cronico (malattia di Niemann-Pick di tipo B). Nonostante questi tre fenotipi presentino il medesimo difetto metabolico, le loro manifestazioni cliniche sono eterogenee e con prognosi diverse. “Il tipo A è il più grave: si presenta durante i primi mesi di vita con un coinvolgimento neurologico importante, progredisce rapidamente ed è spesso fatale entro i primi anni”, chiarisce la dott.ssa Madeo. “L'ASMD neuroviscerale cronico (tipo A/B) può cominciare a manifestarsi durante l’infanzia e, oltre alle manifestazioni viscerali, presenta sintomi neurologici variabili - dai disturbi psichiatrici a quelli del movimento - che progrediscono più lentamente rispetto alla forma infantile e non condizionano la prognosi in maniera determinante. Il tipo B, infine, può comparire a qualsiasi età, con un’ampia gamma di manifestazioni cliniche non neurologiche: dall’epatosplenomegalia [ingrossamento anormale di fegato e milza, N.d.R.] ai problemi respiratori, dal coinvolgimento epatico ai problemi ematologici e cardiocircolatori”.
L’IMPORTANZA DI UNA PRESA IN CARICO MULTISCIPLINARE
In generale, il quadro clinico della malattia di Niemann-Pick è estremamente complesso e vario e può coinvolgere sia il sistema nervoso centrale, sia altri organi e apparati. “Per questo è fondamentale che i pazienti vengano seguiti da centri di riferimento con esperienza nella patologia, in grado di effettuare una presa in carico multidisciplinare”, spiega la dott.ssa Madeo. “Il dialogo tra specialisti è forse l’arma più potente di cui disponiamo per aiutare questi pazienti. Per questo motivo, il confronto non è limitato all’interno del singolo ospedale, ma si estende anche ad altri centri sul territorio nazionale. Si tratta di una collaborazione che si esplica attraverso la condivisione di esperienze e punti di vista, sia in modo formale, con la partecipazione ai congressi, sia in modo informale, con la richiesta di pareri o consigli personali: un dialogo costante, insomma, che abbia come ambizioso obiettivo quello di migliorare il più possibile la qualità della vita di questi pazienti, già notevolmente compromessa dalla patologia”, dichiara la pediatra.
L’IMPATTO DELLA PATOLOGIA SULLA QUALITA’ DI VITA DEI PAZIENTI
Di fatto, i sintomi della malattia di Niemann-Pick possono essere talmente invalidanti da impedire lo svolgimento delle più semplici attività quotidiane. I bambini, spesso, mostrano uno spiccato ritardo di crescita, con una statura molto inferiore alla media. Se la malattia colpisce il sistema nervoso, inoltre, questi pazienti possono perdere tono muscolare ed elasticità, o non essere in grado di mantenere il controllo costante dei movimenti volontari (es. difficoltà di deambulazione); oppure possono presentare problemi psichici e comportamentali, difficoltà nell’apprendimento, nell’articolazione delle parole e nell’alimentazione, a causa della progressiva degenerazione cerebrale. L’epatosplenomegalia e le difficoltà respiratorie, inoltre, possono causare dolori addominali e la sensazione di rimanere senza fiato anche dopo sforzi leggeri, come salire una rampa di scale, mentre la piastrinopenia può provocare improvvisi episodi di epistassi (sanguinamento dal naso) e, talvolta, la comparsa di petecchie. La dislipidemia aterogena (trigliceridi alti, LDL elevato, HDL ridotto), infine, può concorrere allo sviluppo di patologie coronariche o valvulopatie.
“Se la diagnosi arriva tardi e la terapia specifica non viene iniziata tempestivamente, tutti questi sintomi possono degenerare in un quadro clinico estremamente complesso”, dichiara la dott.ssa Madeo. “La pneumopatia può evolvere in modo aggressivo, portando a una drastica riduzione della capacità dei polmoni di trasferire l’ossigeno dagli alveoli al sangue, il coinvolgimento epatico può degenerare in cirrosi e la splenomegalia può diventare talmente massiva da estendersi fino alla cresta iliaca sinistra”.
DIAGNOSI PRECOCE PER UN ACCESSO TEMPESTIVO AL TRATTAMENTO
“Soprattutto adesso che abbiamo a disposizione una terapia efficace, saper individuare la malattia di Niemann-Pick con rapidità e precisione diventa un obbligo morale”, sottolinea Annalisa Madeo. Da quasi un anno, infatti, è disponibile anche in Italia il farmaco olipudasi alfa, una nuova terapia enzimatica sostitutiva indicata per pazienti affetti da ASMD di tipo A/B e B. “La molecola olipudasi alfa, primo e unico trattamento specifico per l’ASMD, è progettata per fornire all’organismo l’enzima sfingomielinasi acida carente e, già dai primi trial clinici, ha dimostrato la sua efficacia nel contrastare la progressione della malattia”, dichiara la dottoressa. “Non solo: gli effetti si mantengono nel lungo periodo, permettendo un’ulteriore miglioramento delle condizioni cliniche”.
Ritardare l’inizio del trattamento, però, può rendere questi pazienti meno responsivi alla terapia. “Presso l’Istituto Giannina Gaslini di Genova abbiamo in cura una paziente, affetta da ASMD di tipo B, che presenta una compromissione polmonare estremamente importante, con aree enfisematose e bronchiectasie da trazione [dilatazioni bronchiali dovute a fibrosi polmonare, N.d.R.]. Appena possibile abbiamo iniziato la terapia specifica con olipudasi alfa: alcuni benefici si sono già fatti sentire ed è verosimile che la situazione migliorerà ancora, ma è improbabile che i severi rimaneggiamenti strutturali del parenchima polmonare possano regredire completamente”. La paziente in questione ha circa cinquant’anni, per cui anche se avesse ricevuto una diagnosi tempestiva negli anni Settanta non avrebbe potuto beneficiare immediatamente della terapia, che è stata approvata solo di recente. “Tuttavia, per le nuove generazioni di pazienti il ritardo diagnostico è inaccettabile”, ribadisce la dott.ssa Madeo. “In una mia paziente adolescente, ad esempio, la possibilità di iniziare le infusioni di olipudasi alfa ha comportato un deciso miglioramento anche dal punto di vista psicologico”, racconta la pediatra. “È una ragazza che seguo fin da quando era bambina e per la quale, fino a poco tempo fa, non potevo fare molto più che constatare il progressivo peggioramento delle sue condizioni, cercando di limitare i danni della malattia. L’inizio della nuova terapia le ha restituito la speranza e ha cambiato le sue prospettive future”.
“Trattare precocemente i pazienti affetti da malattia di Niemann-Pick può fare la differenza”, sottolinea la dott.ssa Madeo, ed è da questo presupposto che nasce l’idea di inserire la patologia nel panel per lo screening neonatale. “In Veneto è già in atto un progetto pilota e anche noi, in Liguria, speriamo di riuscire a inserire l’ASMD nel novero delle patologie da testare nei nuovi nati a partire dal 2025”, si augura la dottoressa. “Nel frattempo, però, si può comunque procedere con lo screening su popolazioni selezionate: una strategia efficace e attuabile fin da subito. Una splenomegalia importante e non spiegata, specie se associata a pneumopatia, dislipidemia o ipertransaminasemia, dovrebbe far risuonare nella testa dei clinici un campanello d’allarme, facendo sorgere in loro il sospetto che si possa trattare di una forma di malattia di Niemann-Pick. Come detto, la velocità di intervento è essenziale per poter migliorare la prognosi di questi pazienti”.
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