Publicado en la revista Circulation y liderado por la Dra. Soledad García-Hernández como primera autora y el Dr. Juan Pablo Ochoa como autor senior y coordinador del trabajo, pretende resolver el enigma de los casos en los que no se encuentra una variante causal clara.
Madrid, 02 de septiembre de 2025.
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una de las enfermedades cardíacas con mayor componente genético. En muchos casos tiene un patrón hereditario autosómico dominante, aunque no siempre se observa un historial familiar claro debido a fenómenos como la penetrancia incompleta, la expresividad variable o la aparición de casos esporádicos.
Durante décadas, la genética ha sido clave para entenderla, especialmente gracias al descubrimiento de variantes en genes sarcoméricos como MYH7 o MYBPC3. Sin embargo, a pesar de los avances, solo en menos del 40% de los casos se identifica una variante causal clara. ¿Qué ocurre con el resto de pacientes?
Un estudio recientemente publicado en Circulation aporta una nueva respuesta: las variantes de efecto intermedio. El trabajo ha sido liderado por la Dra. Soledad García-Hernández, cardióloga en Health in Code y en el Hospital Universitario Clínico San Cecilio de Granada. El Dr. Juan Pablo Ochoa, asesor clínico de Health in Code e investigador en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), ha sido el coordinador y autor senior del estudio.
¿Qué son las variantes de efecto intermedio?
Cuando hablamos de variantes genéticas, solemos distinguir entre dos extremos:
- Patogénicas o probablemente patogénicas (P/LP): cambios en el ADN que, por sí solos, causan la enfermedad. La mayoría de los portadores acabarán desarrollando la MCH.
- Benignas: variantes sin efecto biológico relevante.
Las variantes de efecto intermedio ocupan un lugar entre ambos polos. No son inocuas, pero tampoco determinan la enfermedad por sí solas. Quien las porta tiene mayor riesgo de desarrollar MCH, aunque la penetrancia es menor que en las variantes clásicamente patogénicas.
Estas variantes no se estudiaban porque quedaban en un limbo: eran demasiado frecuentes y se consideraban de significado incierto (VUS) o directamente benignas, y no se informaban en los estudios genéticos. Tampoco eran tan frecuentes como para evaluarlas en los estudios de GWAS con los que se construyen los scores poligénicos.
El papel de las variantes de efecto intermedio en la miocardiopatía hipertrófica
Según el Dr. Juan Pablo Ochoa, estas variantes podrían explicar entre un 5% y un 10% de los casos de MCH que hoy se consideran genéticamente negativos. Además, modulan la expresión fenotípica: en combinación con variantes patogénicas clásicas, la enfermedad suele presentarse de forma más severa.
Aún tenemos mucho que aprender sobre su papel en otras enfermedades, pero su relevancia no parece limitarse a la MCH. Existen indicios de que en otras miocardiopatías (dilatada, arritmogénica) e incluso en canalopatías como el síndrome de QT largo, estas variantes también podrían tener un papel relevante.
El análisis de enriquecimiento: cómo detectar variantes de efecto intermedio
Identificar variantes de efecto intermedio no es sencillo. A menudo aparecen también en individuos sanos, lo que dificulta la interpretación. Para abordarlo, los investigadores aplicaron un análisis de enriquecimiento: genotiparon a miles de pacientes con MCH frente a controles, evaluando si ciertas variantes eran significativamente más frecuentes en las personas con enfermedad.
El resultado fue claro: algunas variantes missense de efecto intermedio eran entre 2 y 15 veces más comunes en pacientes con MCH que en la población general.
Implicaciones clínicas de las variantes de efecto intermedio
Aunque muchas de estas variantes ya se detectan porque los genes implicados forman parte de los paneles clínicos, la diferencia ahora está en cómo interpretarlas y reportarlas. Hasta ahora, se descartaban por ser “demasiado frecuentes” para un modelo mendeliano clásico. Este estudio demuestra que debemos empezar a considerarlas de manera sistemática, creando repositorios que recojan su efecto y frecuencia.
En cuanto a la práctica clínica, el Dr. Ochoa aún es prudente: “estamos trabajando en un artículo de posicionamiento con indicaciones sobre cómo manejar a los pacientes portadores de este tipo de variantes”. Por el momento, los pacientes con estas variantes deben manejarse igual que aquellos con un estudio genético negativo. Es decir, el seguimiento debe basarse en la clínica y en la evaluación familiar, hasta que existan recomendaciones claras.
Mirando hacia el futuro
Este trabajo abre una nueva línea en la genética cardiovascular: las variantes de efecto intermedio rellenan el vacío entre las enfermedades monogénicas clásicas y los modelos poligénicos complejos. Su estudio permitirá explicar más casos, comprender mejor la variabilidad clínica y, en última instancia, ofrecer un asesoramiento más preciso a los pacientes y sus familias.
En palabras del Dr. Juan Pablo Ochoa: “Estas variantes van a ser muy relevantes, porque completan la arquitectura de estas enfermedades, estando en el medio de lo monogénico y lo poligénico. Veremos muchos trabajos con ellas en los próximos años”.
Este estudio supone un cambio de paradigma en la genética de la MCH. Las variantes de efecto intermedio, hasta ahora en un limbo interpretativo, empiezan a ocupar el lugar que les corresponde: una pieza esencial para entender la miocardiopatía hipertrófica.
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