Il prof. Micali e la dr.ssa Nasca illustrano l'esperienza del Centro di Catania nella gestione della patologia e le prospettive aperte dall'avvento del nuovo oleogel con triterpeni di betulla
Con il termine epidermolisi bollosa (EB) si designa un gruppo eterogeneo di rare patologie accomunate da un’abnorme fragilità della giunzione dermo-epidermica, con conseguente formazione di bolle e ferite cutanee in risposta a minimi traumatismi meccanici. Di questa malattia si distinguono forme acquisite o ereditarie; queste ultime, trasmesse con modalità autosomica dominante o recessiva, sono causate dalla mutazione di geni codificanti molecole chiave dell’integrità dell’epitelio e della sua adesione al tessuto connettivo sottostante, e si manifestano sin dalla nascita.
Le epidermolisi bollose sono tradizionalmente classificate in quattro diverse forme in base alla sede anatomica del distacco bolloso: a illustrarle saranno il prof. Giuseppe Micali, direttore della Clinica Dermatologica dell'Università di Catania, e la dr.ssa Maria Rita Nasca, dell'U.O.C. di Dermatologia dell'A.O.U. Policlinico “Gaspare Rodolico – San Marco” di Catania.
“Le forme 'semplici' di epidermolisi bollosa (EB), in cui il livello di distacco bolloso del tessuto cutaneo è intraepiteliale, ossia più superficiale, sono dovute all’alterazione di molecole espresse negli strati più profondi dell’epitelio, come ad esempio le citocheratine”, spiegano gli esperti, che fanno parte entrambi, Micali come responsabile e Nasca come referente, del Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Rare di Interesse Dermatologico. “Le forme 'giunzionali', in cui le lesioni bollose si sviluppano a livello della lamina lucida, lo strato più superficiale della membrana basale, sono causate da un difetto di componenti dei filamenti che garantiscono l’ancoraggio dell’epidermide al derma sottostante, come ad esempio la laminina. Le forme 'distrofiche', in cui il distacco bolloso è più profondo, nel derma superficiale, sono determinate da un difetto delle molecole di collagene VII che formano le fibrille di ancoraggio. Infine, le forme 'miste' di EB, in cui le bolle tipiche della patologia si formano a vari livelli del tessuto cutaneo, sono dovute al difetto di componenti delle aderenze focali”.
“Le tipologie di EB gravate da prognosi maggiormente sfavorevole sono soprattutto quelle associate ad anomalie viscerali e in altri organi, ovvero le forme giunzionali gravi e quelle distrofiche recessive. Queste ultime, a lungo andare, comportano esiti cicatriziali particolarmente invalidanti che riguardano non soltanto la cute (con pseudo-sindattilia, anchilosi e mutilazioni acrali) ma anche le mucose dell’apparato gastroenterico, respiratorio e genitourinario, con coinvolgimento multisistemico e difficoltà di alimentazione, malassorbimento, sindromi carenziali e ritardo dell’accrescimento corporeo. Inoltre, il continuo sviluppo di lesioni muco-cutanee predispone ad infezioni recidivanti e al precoce sviluppo di carcinomi cutanei invasivi, limitando la sopravvivenza dei pazienti e compromettendone pesantemente la qualità di vita”.
“La prevalenza dell’epidermolisi bollosa è complessivamente molto bassa e oscilla, nelle diverse casistiche, tra 2,82 e 54 pazienti per milione di abitanti. Le forme di EB più frequenti sono quelle semplici, mentre le forme miste sono le più rare, con meno di 300 casi riportati in letteratura. In Italia, nel 2010, è stata calcolata una prevalenza totale dell’epidermolisi bollosa ereditaria pari a circa 15 pazienti per milione di abitanti. Da una più recente stima del 2021 è emerso che, su 1.050 pazienti totali, il 50% era affetto dalla forma simplex, il 40% dalla forma distrofica, l’8% dalla forma giunzionale e meno del 2% dalla forma mista. Attualmente, la stima dei pazienti italiani con epidermolisi bollosa distrofica recessiva è pari a meno di 200 casi in totale, ma non è da escludere che altri restino sommersi e non diagnosticati”.
Recentemente, è stato approvato anche in Italia un farmaco specifico per l’epidermolisi bollosa distrofica e giunzionale, sebbene nel nostro Paese sia attualmente rimborsabile solo per i pazienti affetti da EB distrofica recessiva: parliamo di un oleogel per uso topico a base di triterpeni di betulla. Come sta cambiando la gestione della patologia con questo nuovo trattamento?
“L’avvento di terapie specifiche per la cura dell’epidermolisi bollosa, come il nuovo oleogel a base di triterpeni di betulla, apre promettenti prospettive, in quanto, fino a tempi recenti, non vi è stata alcuna possibilità di accedere su larga scala a trattamenti per la malattia di comprovata efficacia, in grado di garantire quanto meno una rapida guarigione delle ferite cutanee, se non il ripristino funzionale dei deficit geneticamente determinati. Un approccio che consenta di ottenere una rapida riparazione tissutale può migliorare non soltanto la qualità di vita dei pazienti ma anche la prognosi a lungo termine, limitando gli esiti fibro-cicatriziali più invalidanti e la cascata di fenomeni infiammatori cronici che notoriamente contribuiscono a determinare, nel tempo, lo scadimento delle condizioni generali di salute. Un aspetto particolarmente interessante è che le persone in trattamento con questo nuovo oleogel hanno l’opportunità di accedere a un programma di monitoraggio infermieristico, domiciliare e da remoto, che ha l’obiettivo di supportare pazienti e caregiver nel ridurre le difficoltà legate al trattamento delle ferite e alla gestione delle medicazioni, facilitando, così, l’aderenza alla terapia e al follow-up”.
Qual è il meccanismo d'azione di questo farmaco e quali vantaggi porterà ai pazienti?
“I triterpeni di corteccia di betulla possiedono molte proprietà, in virtù delle quali sono in grado di esercitare diverse attività biologiche (antiossidante, antinfiammatoria, antimicrobica, ecc.): indagini di laboratorio condotte in vitro e in modelli animali hanno evidenziato la loro capacità di favorire la riepitelizzazione delle ferite attraverso l’incremento della migrazione e della differenziazione dei cheratinociti. L’efficacia del nuovo oleogel in persone con epidermolisi bollosa distrofica e giunzionale è stata dimostrata da trial clinici in doppio cieco, in seguito ai quali il farmaco è stato approvato sia in Europa che negli USA, e poi anche in Italia, anche se, come detto, nel nostro Paese il suo impiego è rimborsabile solo per i pazienti affetti dalla forma di EB distrofica recessiva. Presso la Clinica Dermatologica dell’Università di Catania è disponibile una metodica non invasiva di osservazione della cute che sfrutta la tecnologia laser, la tomografia a coerenza ottica confocale campo-lineare (LC-OCT), che consente di ottenere una visione microscopica, a risoluzione simil-istologica, dei singoli strati epidermici. Con questa metodica abbiamo potuto dimostrare in vivo, nei pazienti con EB, senza alcun disagio per gli stessi e senza necessità di effettuare prelievi bioptici, che il nuovo oleogel è in grado di accelerare sensibilmente la velocità di riepitelizzazione delle ferite. I primi effetti positivi vengono registrati già dopo la prima settimana di terapia, e tutti i pazienti trattati riferiscono un miglioramento della sintomatologia, con un'attenuazione del prurito e del dolore”.
Come avviene, nel vostro centro, la presa in carico del paziente con epidermolisi bollosa?
“Presso la Clinica Dermatologica dell’Università di Catania afferiscono in maniera continuativa persone affette da malattie rare della cute, e in questo ambito la struttura ha un’attività ormai pluridecennale, consistente in visite specialistiche ambulatoriali, esami diagnostici, ricoveri in Day Hospital e Day Service, terapie con farmaci tradizionali e off-label (qualora necessario), nonché follow-up relativi alla diagnosi e cura dei pazienti in carico. Tutti i pazienti che hanno accesso alla struttura e per i quali viene formulata o confermata la diagnosi di malattia rara ricevono il relativo certificato di patologia, indispensabile per il rilascio dell’attestato di esenzione da parte dell’ASL territorialmente competente, valevole su tutto il territorio nazionale. Vengono inoltre fornite le appropriate indicazioni terapeutiche, secondo gli standard di cura correnti e le linee guida conformi con le direttive regionali, nazionali e internazionali, basate su una riconosciuta evidenza scientifica. Presso l’Ambulatorio dedicato alle Malattie Rare viene effettuata la prescrizione delle prestazioni erogabili in esenzione per la cura dei pazienti affetti da epidermolisi bollosa. Vengono altresì elaborati e rilasciati piani terapeutici per farmaci topici o sistemici, sia convenzionali che innovativi, come pure per presidi indispensabili per la gestione terapeutica della malattia (medicinali topici emollienti, antisettici, integratori, medicazioni avanzate, etc.). La presa in carico dei pazienti prevede un primo accesso all’Ambulatorio Malattie Rare, attivo dal marzo 2013, effettuabile tramite prenotazione al CUP o attraverso un sistema agevolato con possibilità di prenotazione diretta, e con conseguente contenimento del tempo massimo di attesa, che non supera mai i cinque giorni lavorativi. Successivamente, il percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale viene garantito in modo continuativo, senza oneri per l’assistito, mediante regolari controlli ambulatoriali e di follow-up programmati con cadenza personalizzata, sulla base delle necessità individuali. L’Ambulatorio Malattie Rare ha l’obiettivo principale di attuare una presa in carico globale del paziente con epidermolisi bollosa, garantendo un adeguato supporto clinico, diagnostico e terapeutico, nonché un approccio multidisciplinare basato sul coinvolgimento e la diretta collaborazione di figure professionali appartenenti a varie specialità (genetista, pediatra/internista, chirurgo plastico, nutrizionista, dentista, oculista, gastroenterologo, anestesista, fisioterapista, psicologo, etc.), grazie al collegamento funzionale con altre Unità Operative dell'Azienda Ospedaliera. La 'mission' del servizio è anche quella di prestare particolare attenzione al rapporto medico/paziente e di fornire un adeguato supporto ai familiari”.
