Dal progetto pilota alla Legge Regionale, l’esperienza pugliese diventa modello internazionale di screening genomico neonatale
La Puglia è la prima Regione italiana – e una delle poche realtà al mondo (solo il Qatar sta partendo con una iniziativa simile) – ad aver trasformato un progetto pilota di screening genomico neonatale in un programma universale e gratuito per tutti i nuovi nati. Una scelta che segna un cambio di paradigma rispetto agli screening tradizionali e che pone interrogativi organizzativi, clinici e bioetici di grande rilievo. Ne abbiamo parlato con il dr. Mattia Gentile, Direttore della Unità Complessa di Genetica Medica dell’Ospedale Di Venere, ASL Bari, che ripercorre la genesi della Legge Regionale, le sfide affrontate nella pratica clinica e il riconoscimento internazionale ottenuto al congresso ICoNS di Londra.
LA GENESI E LA LEGGE REGIONALE
Il Progetto Genoma Puglia nasce con la Legge Regionale del marzo 2023, primo firmatario l’Assessore Fabiano Amati, che ha sostenuto e reso possibile lo screening genomico universale e gratuito per tutti i neonati. “La legge del 2023 – spiega il dr. Gentile – è figlia del successo dello screening dell’atrofia muscolare spinale avviato nel 2021. La Puglia aveva già introdotto screening esteso e super-esteso metabolico e il genomico rappresentava il passo successivo”.
La fase pilota, partita nel giugno 2024, ha coinvolto 9 terapie intensive neonatali. “L’obiettivo era analizzare circa 3–4.000 neonati in tre anni, ma l’adesione è stata massiccia: circa 200 neonati a settimana. A fine novembre 2024 – sottolinea il direttore della Genetica Medica – avevamo già raccolto 4.400 campioni, analizzati entro febbraio 2025. Questo ha imposto lo sviluppo di modelli organizzativi nuovi: raccolta del consenso informato, gestione delle varianti identificate e presa in carico dei casi positivi e delle famiglie. Per garantire equità di accesso e omogeneità nelle procedure abbiamo standardizzato i moduli di consenso, attivato canali dedicati per la comunicazione con le famiglie e definito percorsi di presa in carico condivisi con i centri specialistici regionali. È stato un percorso complesso, ma di successo: siamo riusciti a identificare diverse positività e a garantire una presa in carico regionale, in alcuni casi anche extra-regionale”.
DAL PROGETTO PILOTA ALLO SCREENING UNIVERSALE
Il passaggio dal pilota allo screening universale ha richiesto un cambiamento radicale. “Nella fase pilota – osserva Gentile – prevedevamo 20–40 neonati a settimana, ma ci siamo trovati con 200. Il costo è stato definito con una procedura di rimborso per ogni nato: circa 360 euro a test, di cui oltre la metà per la fase di analisi genetica. Abbiamo messo a punto sistemi di accettazione automatizzata collegati alle neonatologie, riducendo errori e tempi. I cartoncini arrivano con doppio sigillo, vengono accettati tramite codice a barre e con lo setsso codice (procedura pseudonominizzata) passano dal punzonatore all’estrattore automatico del DNA, alla preparazione delle librerie genomiche ed al sequenziamento”.
Il sequenziamento avviene su piastre da 384 campioni, con analisi in cloud. “La percentuale di ripetizione – precisa il genetista – è scesa dal 6% della fase pilota allo 0,5–1%. L’automazione ha riguardato anche il controllo qualità, con parametri preimpostati e blocchi automatici del flusso in caso di incongruenze sui campioni. Questo livello di automazione ci ha permesso di gestire 400 neonati a settimana, con un tasso di adesione altissimo. Dal 16 aprile 2025 lo screening è universale: qualsiasi donna/coppia nelle 24 neonatologie della Regione Puglia può decidere di sottoporre il proprio neonato a un test che oggi comprende 420 geni e oltre 500 condizioni”.
I NUMERI RAGGIUNTI
“La parte più difficile – racconta Gentile – è stata la comunicazione con le famiglie. Il primo contatto avviene tramite il numero di cellulare scritto sul cartoncino, ma spesso le persone non rispondono a numeri sconosciuti. Abbiamo dovuto chiamare anche 10–15 volte, e in un caso di SMA ho dovuto ricorrere alla minaccia di chiamare i Carabinieri per notificare l’esito, e meno male perché il bambino aveva già segni di ipotonia a sei giorni di vita”.
I casi clinici mostrano la concretezza della diagnosi precoce. Per fare qualche esempio: “Abbiamo identificato diversi casi di rischio per condizioni di epilessia, compresa una variante nel gene SCN1A collegata alla sindrome di Dravet. Confermato e definito dal punto di vista prognostico tanti casi di patologie metaboliche in stretta correlazione con lo screening metabolico esteso. Ma anche intercettato difetti enzimatici rari non investigabili con lo screening metabolico, consentendo interventi dietetici e farmacologici appropriati: due casi di intolleranza ereditaria al fruttosio; due casi di Glicogenosi di tipo IX, dove lo screening ha consentito una diagnosi ed un inquadramento precoce della condizione, con controllo dei rischi correlati (crisi ipoglicemiche) ed evitando accertamenti ulteriori a volte invasivi (biopsie epatiche). E l’elenco potrebbe continuare con decine e decine di casi: proprio qualche giorno fa un neonato, con variante del gene RB1 ad alto rischio di Retinoblastoma, è risultato al follow-up oculistico a 35 giorni di vita avere 2 focolai inziali, per cui è stata avviata la presa in carico per il trattamento che gli salverà la vita e la vista.
Questi esempi mostrano come la diagnosi precoce possa cambiare radicalmente la storia naturale della malattia: famiglie più serene, interventi tempestivi, riduzione di procedure invasive. È un equilibrio difficile, perché sappiamo come varianti di uno stesso gene possano dare quadri clinici molto diversi per età di insorgenza e severità, ma la possibilità di intervenire subito è un vantaggio enorme”, osserva il direttore del laboratorio.
LA TECNOLOGIA E L’INNOVAZIONE
“Abbiamo scelto l’approccio del pannello – chiarisce Gentile – non del genoma completo, per motivi anche legati alla privacy. Negli Stati Uniti ci sono progetti come BabySeq, che analizzano oltre 3.000 geni, quasi un esoma clinico. Noi abbiamo preferito un pannello più mirato, con possibilità di estensione”.
La costruzione del flusso tecnologico è stata fatta con partner italiani. “Abbiamo incluso regioni introniche (ndr: tratti di DNA non codificante che possono influenzare il funzionamento dei geni) per migliorare la sensibilità e collaborato con GenomeUp, società italiana che ha sviluppato e adattato la piattaforma informatica specifica per lo screening, fornendo supporto continuo, da remoto e in presenza, con interazioni settimanali fino a rendere il flusso robusto e scalabile. GenomeUp ha implementato i moduli di pseudonimizzazione, le pipeline di analisi in cloud e i cruscotti di controllo qualità integrati con i sistemi ospedalieri, riducendo drasticamente gli errori di accettazione e di allineamento delle sequenze.
Un enorme vantaggio è la rapidità e la possibilità di aggiornare il pannello. A partire dai primi geni inseriti, abbiamo predisposto un percorso di estensione modulare del pannello, così da includere progressivamente nuove condizioni trattabili man mano che si consolidano evidenze cliniche e linee guida”, evidenzia lo specialista.
IL RICONOSCIMENTO INTERNAZIONALE
“La partecipazione all’ICoNS (International Consortium on Newborn Sequencing https://www.iconseq.org/icons-25 – ricorda Gentile – è nata da un post su LinkedIn di un ricercatore belga, che segnalava come in Puglia già esistesse un modello universale operativo, mentre Florida e Qatar annunciavano programmi di screening genomico. A Londra abbiamo presentato i dati della fase pilota e del programma universale: oltre 16.000 campioni raccolti, adesione tra l’80 e il 90%, automazione dei processi con riduzione degli errori dal 6% allo 0,5–1%. La comunità scientifica è rimasta colpita dal fatto che un’intera Regione avesse reso lo screening genomico gratuito e universale”.
Il confronto ha toccato i nodi critici e la replicabilità. “Le domande – sottolinea il genetista – hanno riguardato costi, gestione dei consensi, comunicazione con le famiglie e replicabilità del modello. È emerso il tema dei tempi di restituzione dei risultati, della gestione dei falsi positivi e dell’assenza di dati clinici nel neonato al momento del test (fenotipo clinico), che richiede percorsi chiari di follow-up e counselling genetico”.
COLLABORAZIONI GLOBALI: DAL BRASILE AL GIAPPONE
L’interesse internazionale ha già generato contatti operativi e una proposta formale. “Il Brasile – spiega Gentile – ha chiesto di adottare il pannello pugliese, con l’intenzione di integrarlo con condizioni specifiche per la propria popolazione. La proposta è stata formalizzata e rappresenta un riconoscimento importante: significa che un Paese con oltre 200 milioni di abitanti guarda alla Puglia come modello”. La collaborazione punta su trasferimento di competenze e armonizzazione dei criteri. “Prevediamo scambio di know-how sul disegno dei pannelli, definizione dei criteri di inclusione basati sulla trattabilità e sull’evidenza, supporto alla messa in produzione – setup dei laboratori, controllo qualità – e adattamento dei flussi di comunicazione alle diverse realtà socio-culturali”, aggiunge il direttore del laboratorio.
L’orizzonte è già più ampio. “Anche il Giappone ha manifestato interesse, avviando contatti preliminari. Non si tratta solo di esportare un modello, ma di costruire una rete globale che renda lo screening genomico una pratica condivisa e sostenibile. Il confronto internazionale potrebbe aiutarci a definire standard comuni su privacy, gestione dei consensi, restituzione dei risultati e interoperabilità dei sistemi informativi sanitari, riducendo variabilità e rischi di interpretazione”, conclude il genetista.
LE PROSPETTIVE FUTURE
La priorità è consolidare il modello e renderlo scalabile, integrando prevenzione, sostenibilità e formazione. “È necessario – sottolinea Gentile – un confronto internazionale per definire piattaforme condivise e, sul piano operativo, l’integrazione con lo screening metabolico esteso e con la SMA, così da mantenere coerenza nei percorsi di presa in carico.” L’organizzazione deve poggiare su soglie chiare. “Stiamo lavorando alla definizione di soglie di azione (ndr: cut-off organizzativi) per tempi di risposta e attivazione dei centri specialistici, perché la rapidità nel follow-up è parte integrante del valore clinico della diagnosi precoce.”
Accanto alla tecnica c’è la dimensione umana. “Informare i genitori di una predisposizione genetica significa accompagnarli, evitando allarmismi e offrendo strumenti concreti di gestione. Per questo abbiamo rafforzato il counselling genetico, con colloqui strutturati e materiale informativo dedicato, e stiamo formando neonatologi e pediatri sul significato delle varianti e sui percorsi terapeutici precoci”, precisa il direttore del laboratorio. La scalabilità passa anche dalle istituzioni nazionali. “Stiamo lavorando con le istituzioni per criteri di rimborsabilità, standard tecnici e percorsi di formazione; il confronto include costo per nato, requisiti di laboratorio, certificazione dei software e standard minimi di reporting per evitare difformità territoriali”, evidenzia Gentile. “La diagnosi precoce genomica, in Puglia, è già pratica clinica. La sfida è garantirne utilità e sostenibilità, bilanciando informazione, presa in carico e impatto psicologico. È un terreno nuovo - conclude lo specialista - che richiede sensibilità clinica e bioetica, e pone la Puglia in una posizione di avanguardia non solo tecnologica ma anche culturale”.
