La terapia orale sembra mantenere stabili le condizioni neurologiche di molti pazienti nel breve-medio termine, ma il cervello rimane vulnerabile alle comorbilità tradizionali
Si apre un nuovo capitolo nella comprensione degli effetti delle terapie specifiche per la malattia di Fabry, una rara patologia di origine genetica che non colpisce solo reni e cuore, ma può anche lasciare tracce profonde nel cervello. Il trial FAMOUS – un ampio studio osservazionale multicentrico condotto in Germania – ha valutato per la prima volta in modo sistematico come la terapia orale con il farmaco migalastat influisce sulle lesioni cerebrali visibili alla risonanza magnetica nei pazienti affetti da questa malattia.
La Fabry è una malattia da accumulo lisosomiale causata da varianti del gene dell’alfa-galattosidasi A (GLA). L’assenza o il difetto di questo enzima provoca l'accumulo di una sostanza lipidica, la globotriaosilceramide (Gb3), nelle cellule, comprese quelle dei vasi sanguigni, con danni progressivi a molti organi. Nel cervello, tale accumulo può portare a lesioni della materia bianca, ictus precoci e microemorragie cerebrali, tutti riconoscibili mediante risonanza magnetica anche prima che compaiano sintomi neurologici evidenti.
LO STUDIO FAMOUS: 33 PAZIENTI ADULTI TRATTATI CON MIGALASTAT IN DIVERSI CENTRI TEDESCHI
Dal 2016 migalastat viene usato come terapia farmacologica orale per i pazienti con varianti genetiche sensibili alla terapia chaperonica. A differenza della terapia enzimatica sostitutiva (ERT), migalastat aiuta l’enzima difettoso a raggiungere la forma corretta e funzionare meglio nelle cellule. Fino ad oggi, però, gli studi si erano concentrati principalmente su reni e cuore, con dati limitati sugli effetti cerebrali: il progetto FAMOUS ha colmato questa lacuna.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Neurological Research and Practice, ha valutato 33 pazienti Fabry adulti trattati con migalastat in diversi centri tedeschi. Il gruppo comprendeva 19 pazienti con varianti genetiche patologiche e 14 con varianti probabilmente benigne. Tutti hanno eseguito risonanze magnetiche cerebrali all’inizio del trattamento e dopo circa 24 mesi di terapia. L’obiettivo era confrontare il carico di lesioni della materia bianca, l'occorrenza di ictus o microemorragie, le dimensioni dell’arteria basilare, l'impatto dell’ipertensione arteriosa ed eventuali differenze tra i due gruppi.
LESIONI DELLA MATERIA BIANCA STABILI NEL TEMPO E NESSUNA MICROEMORRAGIA CEREBRALE
La misura delle lesioni della materia bianca è risultata bassa o moderata in quasi tutti i pazienti e non è aumentata significativamente dopo 24 mesi di terapia con migalastat. Tuttavia, 4 pazienti con varianti patologiche hanno mostrato nuove lesioni o un infarto silente alla risonanza magnetica, e nessun paziente con varianti probabilmente benigne ha mostrato progressione visibile. Questi casi, pur numericamente pochi, suggeriscono che la progressione può verificarsi in alcuni soggetti, ma non emerge come un fenomeno sistematico sotto migalastat.
Contrariamente ad alcune segnalazioni precedenti nella letteratura, nessun paziente, sui 23 per cui erano disponibili appositi referti di risonanza magnetica, ha mostrato microemorragie cerebrali durante lo studio. Questo potrebbe riflettere la moderata gravità della malattia nel campione analizzato o un effetto positivo della terapia e dei controlli clinici.
ARTERIA BASILARE PIÙ DILATATA NEI PAZIENTI CON VARIANTI GENETICHE PATOLOGICHE, IPERTENSIONE FATTORE CHIAVE NEL DANNO CEREBRALE
I ricercatori hanno misurato il diametro medio dell’arteria basilare (BAD), un indicatore di alterazioni vascolari nella circolazione posteriore del cervello: anche se ancora nella norma, il BAD risultava più elevato nei pazienti con varianti patologiche rispetto a quelli con varianti probabilmente benigne. Questo suggerisce che il BAD potrebbe diventare un biomarcatore d’imaging utile in futuro, correlato sia alla malattia di Fabry che a fattori come l’età e i livelli di lipidi plasmatici Gb3.
Un dato emerso con grande forza riguarda l’ipertensione arteriosa: i pazienti con pressione alta avevano punteggi nella scala di Scheltens significativamente maggiori, indipendentemente dal tipo di variante genetica. Questo significa che i normali fattori di rischio cardiovascolare giocano un ruolo cruciale nello sviluppo delle lesioni cerebrali nei pazienti con Fabry, tanto quanto l’accumulo specifico di Gb3, o anche di più. Gli autori sottolineano che una gestione accurata dell’ipertensione potrebbe essere la misura più importante per proteggere il cervello nei pazienti Fabry.
SCLEROSI MULTIPLA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Infine, due pazienti con varianti patologiche presentavano lesioni che sembravano tipiche della sclerosi multipla. In un caso, l’esame supportato dal segno della vena centrale e dall'analisi del liquido cerebrospinale ha confermato effettivamente la diagnosi concomitante. Questo episodio mette in guardia clinici e radiologi: le lesioni cerebrali nella Fabry possono mimare altre malattie neurologiche, rendendo spesso difficile la diagnosi solo con la risonanza magnetica.
Lo studio FAMOUS, dunque, fornisce le prime solide evidenze su come migalastat si comporti sul piano cerebrale nei pazienti Fabry e rappresenta un passo fondamentale per comprendere l’interazione fra la terapia e la salute cerebrale. Anche se i dati non mostrano una progressione massiva delle lesioni nel breve termine, emergono nuovi elementi preziosi: l’importanza del controllo dei fattori cardiovascolari, la necessità di biomarcatori affidabili e la complessità diagnostica quando le lesioni ricordano altre patologie neurologiche. Migalastat sembra mantenere stabili le condizioni cerebrali di molti pazienti Fabry nel breve-medio termine, ma il cervello rimane vulnerabile alle comorbilità tradizionali e richiede un approccio terapeutico multidisciplinare per essere protetto in modo efficace.
