In sviluppo gli approcci che eliminano o “spengono” le cellule B: le nuove possibilità terapeutiche aprono la strada a una gestione sempre più personalizzata della patologia
Londra – Controllare l'infiammazione è solo il primo passo: nella malattia IgG4-correlata (IgG4-RD), disturbo immunomediato che può colpire numerosi organi e sistemi, la sfida terapeutica è anche prevenire le recidive e limitare il rischio di danni permanenti, che possono accumularsi quando la malattia non viene diagnosticata e trattata nelle prime fasi.
Per anni il trattamento si è basato soprattutto sui glucocorticoidi, efficaci nell'indurre rapidamente la remissione, ma meno adatti a gestire una condizione cronica caratterizzata da frequenti ricadute. Negli ultimi anni, una migliore comprensione dei meccanismi biologici alla base della malattia ha cambiato questo scenario, con lo sviluppo di terapie volte a eliminare o modulare la funzionalità delle cellule B. La ricerca sta ampliando le opzioni terapeutiche disponibili e punta a un approccio sempre più personalizzato.
L'evoluzione delle strategie terapeutiche e i risultati delle sperimentazioni cliniche più recenti sono stati al centro di una delle sessioni dedicate all'IgG4-RD durante il Congresso annuale della European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), svoltosi a Londra lo scorso giugno.
DAL CONTROLLO DELL’INFIAMMAZIONE AL CONTROLLO DELLA MALATTIA
Se negli ultimi anni la ricerca ha investito nello sviluppo di nuove terapie per l’IgG4-RD, è per il suo andamento cronico e recidivante. Sebbene i glucocorticoidi siano in grado di controllare rapidamente l'infiammazione e indurre la remissione, una quota significativa di pazienti va incontro a nuove riacutizzazioni dopo la sospensione del trattamento. Inoltre, il loro impiego prolungato si associa a effetti indesiderati ben noti, soprattutto in una popolazione che è costituita prevalentemente da persone di mezza età e anziani.
“La malattia correlata alle IgG4 rappresenta la ‘tempesta perfetta’ per dimostrare perché gli steroidi non sono adatti come terapia a lungo termine”, ha esordito John Stone, professore della Harvard Medical School, direttore dell’IgG4-RD Center del Massachusetts General Hospital e Founding Executive Director di IgG4ward! Foundation, ripercorrendo l'evoluzione del trattamento della malattia: “Il prednisone è uno strumento per indurre la remissione, non una terapia da mantenere nel lungo periodo”.
Non ci si può accontentare soltanto di spegnere l'infiammazione nella fase acuta. Occorre mantenere la malattia sotto controllo nel tempo, evitando che continui a progredire in modo silenzioso e a causare danni irreversibili agli organi coinvolti. Per questo oggi l'obiettivo terapeutico non è soltanto ottenere la remissione, ma mantenerla nel lungo periodo, prevenendo le recidive e limitando l'accumulo di danno d'organo.
UN NUOVO BERSAGLIO: LE CELLULE B
“Fortunatamente, siamo arrivati a un punto in cui possiamo ridurre rapidamente i corticosteroidi e sospenderli del tutto nella maggior parte dei pazienti”, ha osservato Stone. Questo cambiamento è stato possibile grazie a una migliore comprensione della biologia della malattia. Negli ultimi anni la ricerca ha infatti identificato nelle cellule B uno dei principali motori della risposta immunitaria alterata che caratterizza l'IgG4-RD. Oltre a produrre anticorpi, queste cellule contribuiscono ad attivare altri elementi del sistema immunitario, sostenendo l'infiammazione cronica e favorendo, nel tempo, la fibrosi e il danno d'organo.
Comprendere questo ruolo ha cambiato il modo di pensare la terapia: non più soltanto controllare l'infiammazione con i corticosteroidi, ma intervenire direttamente sui meccanismi che la alimentano. È da qui che sono nate le più recenti strategie terapeutiche. Se i primi farmaci biologici erano progettati per eliminare le cellule B, oggi si indagano anche approcci che possano modularne l'attività senza distruggerle, con l'obiettivo di mantenere il controllo della malattia evitando, almeno in parte, gli svantaggi legati alla completa deplezione delle cellule B.
DALLA DEPLEZIONE ALL’INIBIZIONE DELLE CELLULE B
La prima dimostrazione che colpire le cellule B poteva cambiare davvero la storia naturale della malattia è arrivata con l’anticorpo monoclonale rituximab. La strada, però, non è stata breve: “L'IgG4-RD si muove lentamente, ma a volte anche i suoi ricercatori”, ha ironizzato Stone durante il suo intervento.
Da quella prima esperienza con rituximab alla dimostrazione dell’efficacia dell’approccio ottenuta in uno studio clinico randomizzato sono trascorsi quattordici anni. Il risultato è stato il trial di Fase III MITIGATE, che ha valutato inebilizumab, mostrando una riduzione dell'87% del rischio di recidiva rispetto al placebo e consentendo al 90% dei pazienti di sospendere i glucocorticoidi. I dati di follow up, resi noti nel corso del congresso, mostrano inoltre che questi benefici si mantengono nel tempo: nei pazienti trattati continuativamente con inebilizumab il controllo della malattia è rimasto stabile, con un profilo di sicurezza sostanzialmente invariato.
A EULAR 2026 sono stati presentati anche i risultati dello studio di Fase III INDIGO su obexelimab, pubblicati proprio durante il congresso sul New England Journal of Medicine. A differenza di rituximab e inebilizumab, il farmaco non elimina le cellule B, ma ne inibisce l'attivazione attraverso un duplice meccanismo d'azione: “Anziché distruggere le cellule B, le spegniamo”, ha spiegato Emanuel Della Torre, immunologo e reumatologo presso l’Ospedale San Raffaele di Milano e professore presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, nonché primo autore dello studio. Nel trial, il più esteso sulla malattia (194 pazienti in 15 paesi), obexelimab ha raggiunto l'endpoint primario, riducendo in modo significativo il rischio di recidiva rispetto al placebo. A un anno, il 73% dei pazienti trattati era ancora libero da riacutizzazioni, con un minore ricorso ai glucocorticoidi e senza l'emergere di nuovi segnali di sicurezza. Secondo i ricercatori, questi risultati rappresentano la prima dimostrazione dell'efficacia di una strategia basata sull'inibizione, anziché sulla deplezione, delle cellule B nella malattia IgG4-correlata. “Questo potrebbe rappresentare un importante cambio di paradigma, non solo per le malattie correlate alle IgG4, ma potenzialmente anche per altre patologie mediate dalle cellule B”, ha commentato Della Torre.
VERSO TERAPIE SEMPRE PIÙ PERSONALIZZATE
Con l'arrivo di strategie che agiscono sulle cellule B con meccanismi differenti, la domanda diventa ora come utilizzare al meglio le diverse opzioni terapeutiche che stanno diventando disponibili. Per Della Torre, sarebbe un errore interpretare questa evoluzione come una competizione tra farmaci. “Non considero queste terapie dei concorrenti. Le considero strategie terapeutiche complementari”, ha spiegato. Più che individuare un unico trattamento valido per tutti, l'obiettivo è ampliare le possibilità a disposizione dei clinici: “Abbiamo bisogno di più carte da giocare”, ha osservato, per poter adattare il trattamento alle caratteristiche della malattia e del singolo paziente.
Per definire quale sarà il posizionamento delle diverse molecole nella pratica clinica è ancora presto. Finora le sperimentazioni hanno dimostrato l'efficacia dei nuovi approcci terapeutici, ma saranno gli studi di estensione, i dati di real world e l'esperienza maturata nella pratica quotidiana a chiarire quale possa essere il ruolo delle diverse strategie e quali pazienti possano beneficiare maggiormente dell'una o dell'altra. “Gli studi clinici rispondono ad alcune domande, la pratica clinica risponde ad altre”, ha ricordato Stone. “Per molti anni abbiamo faticato anche solo a riconoscere questa malattia. Poi abbiamo imparato a diagnosticarla. Ora stiamo imparando a trattarla in modo sempre più efficace. Il prossimo passo sarà capire qual è il trattamento migliore per ciascun paziente”, ha concluso Della Torre.
