Le mutazioni più rare alla base della malattia sfuggono ai test genetici standard e rischiano di ritardare l’accesso alle terapie, con gravi conseguenze per i pazienti
“La differenza tra iniziare il trattamento in fase pre-sintomatica o dopo l’esordio clinico dell’atrofia muscolare spinale (SMA) può avere un profondo impatto sulle capacità motorie e la qualità di vita dei pazienti”. A dirlo sono Stefania Corti e Dario Ronchi, professori di neurologia dell’Università degli Studi di Milano e ricercatori del Centro Dino Ferrari presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, che da anni studiano le basi genetiche della SMA e seguono i pazienti nella pratica clinica. Nel loro studio più recente, pubblicato su Neurology Genetics, spiegano come riconoscere precocemente anche le varianti genetiche più rare della malattia, che non vengono rilevate dai test standard, per evitare ritardi diagnostici e poter cominciare la terapia il prima possibile.
LA PATOLOGIA
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle più frequenti malattie genetiche dell’infanzia e colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che permettono i movimenti volontari. Alla base della patologia c’è una riduzione della proteina SMN, prodotta principalmente dal gene SMN1: livelli insufficienti di questa proteina compromettono funzioni cellulari fondamentali e portano alla degenerazione dei motoneuroni.
Grazie ai programmi di screening neonatale genetico è possibile identificare alla nascita i bambini affetti dalla forma più comune di SMA, dovuta alla delezione omozigote di SMN1. Rimane tuttavia una quota minoritaria di pazienti che presenta varianti puntiformi di SMN1: alterazioni della sequenza di DNA che non riducono il numero di copie del gene e che, per questo, non vengono rilevate dai test genetici quantitativi di routine.
LO STUDIO
La ricerca svolta dagli scienziati del Centro Dino Ferrari è stata condotta su 149 pazienti con SMA e ha individuato 7 casi di eterozigosi composta, in cui, cioè, i bambini affetti mostravano una delezione su una copia (allele) di SMN1 e una variante puntiforme sull’altra, alterazione rilevabile solo tramite sequenziamento completo del gene. In uno dei casi, addirittura, la mutazione era intronica, cioè alterava il DNA in una parte non codificante del gene, e per la sua individuazione è stato necessario ricorrere all’analisi del trascritto mRNA, mettendo in luce quanto complesso possa essere il percorso diagnostico della SMA.
Partendo da questi presupposti, abbiamo intervistato la prof.ssa Corti e il prof. Ronchi per comprendere come evitare ritardi diagnostici nei casi più difficili di SMA e quali strumenti possono migliorare l’identificazione precoce della malattia.
Quali sono oggi i principali limiti della diagnosi genetica della SMA?
“I programmi di screening neonatale genetico sono molto efficaci nell’identificare il difetto molecolare più comune nei pazienti SMA: la delezione omozigote del gene SMN1. La metodica impiegata non è però in grado di individuare le varianti di sequenza in SMN1 che, in omozigosi o in eterozigosi composta con la delezione, si riscontrano nel 3-5% dei pazienti. In questi pazienti, la diagnosi molecolare si ottiene generalmente solo alla comparsa dei sintomi, dopo che la malattia è stata sospettata e il paziente è stato visitato in un centro clinico. L’identificazione dei difetti di sequenza o di altre varianti non comuni di SMN1 richiede spesso analisi più complesse e laboriose, generando un ritardo nella diagnosi e nell’accesso a terapie efficaci”.
Quanto incide il momento di inizio del trattamento sul decorso della SMA?
“La tempestività del trattamento è assolutamente determinante. Esiste una finestra terapeutica critica, particolarmente ristretta nelle forme più gravi di SMA, perché la perdita dei motoneuroni è irreversibile. Le terapie attuali possono stabilizzare e migliorare la funzione dei motoneuroni residui ma non recuperare quelli già persi: ogni giorno di ritardo può tradursi in una perdita neuronale permanente. I dati dello screening neonatale lo dimostrano in modo drammatico: neonati trattati in fase presintomatica raggiungono tappe motorie normali o quasi normali, mentre lo stesso trattamento iniziato dopo l’esordio dei sintomi, anche dopo poche settimane, mostra risultati significativamente inferiori. È letteralmente una corsa contro il tempo”.
Nella SMA la gravità del quadro clinico dipende anche dal gene ‘di riserva’ SMN2, che produce una piccola quantità aggiuntiva di proteina SMN e può attenuare parzialmente la progressione della malattia. Quanto è importante analizzare anche questo gene?
“Il numero di copie di SMN2 e la presenza di eventuali mutazioni modificatrici del gene contribuiscono a spiegare perché alcuni bambini con SMA presentino forme di malattia più lievi e altri più severe. È importante che in tutti i pazienti, anche quelli con il difetto genetico più comune, venga analizzata anche la sequenza del gene SMN2, per identificare la presenza di varianti note, o non ancora conosciute, in grado di influenzare la prognosi e la risposta al trattamento. Sono dati utili anche per la scelta della migliore terapia verso cui indirizzare il paziente”.
Nel vostro studio proponete di avviare la terapia per la SMA anche prima della diagnosi genetica completa: per quale motivo?
“Dobbiamo lavorare per potenziare i metodi di screening e implementare strategie moderne per accelerare la diagnosi di SMA, ma dobbiamo anche considerare l’attuale disponibilità di approcci terapeutici efficaci e reversibili, come i farmaci nusinersen e risdiplam. Queste linee di terapia dovrebbero essere prese in considerazione in pazienti con diagnosi clinica di SMA anche in assenza di una conferma genetica completa e conclusiva. Parliamo di persone che mostrano una comune delezione in una copia di SMN1 e nell’altra copia una variante genetica non identificata, o dal significato incerto, oppure un difetto molecolare suggerito dall’analisi del trascritto dello stesso gene SMN1. In questi casi, mentre vengono completati gli accertamenti genetici, avviare precocemente la terapia permetterebbe di prevenire o mitigare i sintomi della malattia”.
Quali sono le priorità della ricerca genetica sulla SMA nei prossimi anni?
“L’introduzione di programmi di screening neonatale basati su sequenziamento del DNA potrebbe facilitare l’identificazione delle varianti patogenetiche di SMN1 meno comuni. Parallelamente, il sequenziamento di terza generazione (long-read sequencing) consentirebbe di indagare, con un unico test diagnostico, difetti molecolari e varianti modificatrici di SMN1 e SMN2 anche in regioni di questi geni che normalmente non vengono analizzate. Infine, lo studio di grandi coorti di pazienti affetti da SMA permetterebbe di correlare varianti genetiche rare, aspetti clinici e risposta terapeutica, favorendo un approccio di gestione della malattia realmente personalizzato”.
