Un articolo su Science Advance fornisce importanti indizi su come migliorare la classificazione e l’inquadramento prognostico della patologia
La famiglia dei linfomi è costituita da un ricco e diversificato insieme di tumori ematologici, essenzialmente distinti in linfomi di Hodgkin (HL) e non-Hodgkin (NHL), dal nome del medico che per primo descrisse le caratteristiche istologiche del primo gruppo. I membri della seconda categoria - non-Hodgkin - comprendono alcune realtà dal profilo aggressivo, come il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), la cui incidenza nei Paesi industrializzati oggi raggiunge i 20 nuovi casi ogni 100mila persone all’anno. Negli ultimi anni, l’aggiornamento dei protocolli terapeutici e l’arrivo degli anticorpi immuno-coniugati ha decisamente incrementato le percentuali di sopravvivenza dei pazienti; tuttavia, si osserva una miglior efficacia dei trattamenti quando la ‘carta d’identità’ molecolare e istologica del tumore è ben definita.
Le analisi di espressione genica hanno già permesso di distinguere i DLBCL in due sottotipi: uno derivante da cellule B del centro germinale (GCB) e l’altro da cellule B attivate (ABC). Si pensa che questi due sottotipi abbiano origine da differenti stadi di differenziazione linfoide e si sviluppino mediante meccanismi oncologici separati; questa è la prima importante distinzione da fare, poiché il sottotipo ABC è associato a una prognosi peggiore. Inoltre, grazie alle più recenti e avanzate tecniche di sequenziamento del DNA, è stato possibile individuare nuovi geni (BCL6, NOTCH2, MYD88, CD79b, EZH2, BCL2, SGK1 e TET2) utili a definire con maggiore la prognosi del tumore; purtroppo, nonostante ciò, circa il 37% dei DLBCL rimane privo di classificazione.
Con l’obiettivo di chiarire alcuni meccanismi patogenetici del tumore, un gruppo di ricercatori della Northwestern University di Chicago ha messo sotto indagine il ruolo del recettore per l’antigene di superficie della cellula B (BCR), formato da due catene pesanti e due leggere. Le catene dei recettori antigenici sono codificate da un numero elevatissimo di segmenti genici che, nel corso dei processi di maturazione delle cellule B, vanno incontro a ricombinazione e, alla fine, consentono di esprimere sulla superficie di queste cellule vari tipi di immunoglobuline (anticorpi), in maniera tale da creare un legame specifico con più antigeni possibile.
Esistono più isoforme di BCR, che danno luogo a classi diverse di immunoglobuline (IgM, IgG, IgD, IgA e IgE): da studi passati è emerso che le cellule del DLBCL del tipo ABC esprimono sulla superficie soprattutto immunoglobuline IgM, mentre i DLBCL del tipo GCB esprimono le altre forme, in particolare IgA e IgG, ma ancora non è chiaro se queste ultime abbiano qualche influsso sul processo di sviluppo differenziale dei linfomi diffusi a cellule B. A questa domanda hanno cercato di fornire una risposta i medici e biologi statunitensi.
I ricercatori si sono concentrati sugli isotipi BCR IgM e IgG1 e hanno analizzato i dati di 481 pazienti affetti da tumore - presenti all’interno del database The Cancer Genome Atlas (TCGA) - confrontando i casi che mostravano un’elevata espressione dei geni IGHM (che codifica per le IgM) o IGHG1 (che codifica per le IgG1). Dallo studio, pubblicato sulla rivista Science Advances, è emerso che livelli più elevati di IgM erano correlati a prognosi significativamente peggiori, ossia a inferiori tassi mediani di sopravvivenza libera da progressione (4,59 anni nei casi con IgM elevate e 6,68 anni in quelli con IgG1).
Nel tentativo di precisare il ruolo degli isotipi BCR nel linfoma diffuso a grandi cellule B, i ricercatori si sono avvalsi di CRISPR-Cas9, la celebre tecnica di editing del DNA, in modo da indurre il passaggio da IgM a IgG1 in svariate linee cellulari di linfoma; successivamente, hanno testato queste linee cellulari in modelli murini xenotrapiantati, notando che le cellule IgM erano sempre in grado di dare origine a tumori aggressivi.
In un particolare modello murino di linfoma (Tet2/Tet3), gli studiosi hanno anche osservato come le cellule con IgM fossero capaci di soppiantare progressivamente quelle con IgG1, persistendo più a lungo, mentre queste ultime andavano più facilmente in apoptosi (morte cellulare). Da una serie di analisi ulteriori è emerso che i mitocondri delle cellule IgG1 erano disfunzionali e che i BCR IgG1 inducevano un flusso di calcio intracellulare più accentuato rispetto alle IgM: ciò incrementa lo stress ossidativo, la perdita di funzionalità mitocondriale e la tendenza a indurre la morte delle cellule B.
Ma qual è il vantaggio di tale ricerca? In primo luogo è stato dimostrato che i vari isotipi di BCR influiscono sulla patogenesi dei linfomi a cellule B, con tumori IgM associati a una prognosi più aggressiva rispetto a quelli IgG1. Tale informazione risulta utile ai fini della classificazione dei DLBCL, specialmente di quelli non ancora ‘ben etichettati’; inoltre, dallo studio è emerso che la correzione farmacologica del flusso del calcio è stata in grado di migliorare la sopravvivenza delle cellule IgG1, indicando la prospettiva di una possibile nuova opzione terapeutica. Questi risultati ridefiniscono dunque il ruolo degli isotipi di BCR nello sviluppo del linfoma diffuso a grandi cellule B e aprono nuove strade nella stratificazione dei pazienti, immaginando al contempo lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi e sempre più mirati.
