Sintomi, diagnosi e prospettive terapeutiche di una patologia poco conosciuta
La recente decisione dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) di concedere la designazione di farmaco orfano a un trattamento sperimentale per l’aceruloplasminemia ha riacceso i riflettori su una malattia ultra-rara, complessa e ancora senza terapie risolutive. Si tratta di un passaggio importante sul piano regolatorio, perché riconosce un bisogno clinico tuttora insoddisfatto e sostiene la ricerca, ma non significa, almeno per ora, avere a disposizione una cura o risposte immediate per le persone che convivono con questa patologia.
L’aceruloplasminemia è una malattia neurodegenerativa causata dall’accumulo di ferro nel cervello e in altri organi e rientra nel gruppo delle NBIA, le neurodegenerazioni con accumulo di ferro cerebrale. L’esordio è in genere in età adulta e il decorso è progressivo. Accanto ai disturbi neurologici, compaiono manifestazioni sistemiche come anemia, diabete e degenerazione della retina.
In letteratura sono stati descritti circa un centinaio di casi (le stime variano in base alle fonti e ai criteri di inclusione) e la prevalenza è difficile da definire. Le stime disponibili oscillano, con ordini di grandezza intorno a 1 caso su 1-2 milioni di persone.
ACERULOPLASMINEMIA: UNA MALATTIA CHE COLPISCE PIÙ SISTEMI
Dal punto di vista clinico, l’aceruloplasminemia si presenta con sintomi neurologici che tendono a peggiorare nel tempo. Atassia, disturbi del movimento e movimenti involontari (come blefarospasmo, contrazioni del volto, distonia di faccia e collo, tremori e corea) sono tra le manifestazioni più frequenti. Possono comparire anche parkinsonismo, depressione e deficit cognitivi.
A rendere il quadro ancora più complesso contribuiscono la degenerazione retinica, il diabete mellito e un’anemia che non risponde alla terapia con ferro. Proprio questa combinazione di segni e sintomi, soprattutto nelle fasi iniziali, può rendere difficile arrivare rapidamente a una diagnosi.
L’ORIGINE GENETICA DELLA PATOLOGIA
Alla base della malattia c’è l’assenza completa dell’attività ferrossidasica della ceruloplasmina, una proteina fondamentale per il metabolismo del ferro. Questo deficit è dovuto a mutazioni del gene CP, localizzato sul cromosoma 3, ed è trasmesso con modalità autosomica recessiva. Senza ceruloplasmina, il ferro non è correttamente trasportato e utilizzato dall’organismo e tende ad accumularsi in modo patologico nei tessuti, in particolare nel cervello.
COME SI ARRIVA ALLA DIAGNOSI DI ACERULOPLASMINEMIA
Il primo indizio diagnostico è l’assenza di ceruloplasmina nel sangue. A questo dato si associano spesso bassi livelli sierici di rame e ferro, ferritina elevata e accumulo di ferro nel fegato.
Tra gli esami diagnostici decisivi c’è la risonanza magnetica cerebrale, che mostra una riduzione caratteristica del segnale nelle immagini T1 e T2, segno dell’accumulo di ferro in aree come lo striato, il talamo e il nucleo dentato, oltre che nel fegato. La conferma definitiva arriva però dall’analisi genetica.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE E FAMIGLIE A RISCHIO
La diagnosi differenziale include altre forme di NBIA a esordio tardivo e a lenta progressione, come la PKAN, la neuroferritinopatia, l’emocromatosi ereditaria e la malattia di Wilson. Devono inoltre essere considerate patologie neurodegenerative come la malattia di Huntington, la DRPLA, il Parkinson giovanile e le atassie spinocerebellari ereditarie, ma anche gli effetti secondari o la tossicità di alcuni farmaci.
Nelle famiglie in cui è stata identificata la mutazione responsabile, è possibile ricorrere allo screening genetico e, in contesti specializzati, anche alla diagnosi prenatale.
TERAPIE OGGI DISPONIBILI PER L’ACERULOPLASMINEMIA
Ad oggi il trattamento dell’aceruloplasminemia si basa soprattutto sull’impiego di chelanti del ferro, somministrati per via orale o endovenosa, come deferiprone e deferasirox. In alcuni casi questi farmaci consentono di migliorare il controllo del diabete e attenuare i sintomi neurologici. L’associazione di desferoxamina e plasma umano fresco congelato può contribuire a ridurre il carico di ferro nel fegato.
A supporto sono anche utilizzati antiossidanti, come la vitamina E, e la somministrazione orale di zinco, con l’obiettivo di limitare il danno tissutale.
DECORSO E PROGNOSI
La prognosi dell’aceruloplasminemia dipende in larga misura dal coinvolgimento cardiaco. In letteratura sono stati riportati alcuni decessi per insufficienza cardiaca, probabilmente legata all’accumulo di ferro nel cuore nel corso di decenni. In assenza di un interessamento cardiaco significativo e con un buon controllo del diabete, l’evoluzione della malattia può essere relativamente favorevole.
Un dato che rafforza l’importanza di una diagnosi precoce e di una presa in carico multidisciplinare, capaci di accompagnare i pazienti lungo un percorso complesso e ancora in larga parte privo di soluzioni definitive.
