Un traguardo che accende i riflettori su una patologia dimenticata e sul valore della ricerca collaborativa
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha conferito la designazione di farmaco orfano a un trattamento sperimentale per l’aceruloplasminemia congenita, una malattia genetica rara per la quale al momento non esistono terapie farmacologiche approvate. Un riconoscimento che segna un passaggio rilevante nel percorso di sviluppo clinico e accende i riflettori su una patologia poco conosciuta, ma fortemente invalidante. Il risultato è il frutto di una collaborazione tra industria e mondo accademico e clinico, sostenuta anche dal Ministero delle Imprese e del Made in Italy attraverso il progetto di ricerca NATURAL.
L’aceruloplasminemia è una malattia causata da una mutazione nel gene CP, responsabile della produzione della ceruloplasmina, una proteina fondamentale per il metabolismo del ferro. La sua carenza o assenza determina un accumulo progressivo di ferro in organi vitali come cervello, fegato e pancreas, con conseguenze gravi: disturbi neurologici, diabete, anemia e degenerazione retinica. Una condizione ultra-rara che, senza trattamento, evolve in modo progressivo e debilitante.
Ne abbiamo parlato con Andrea Caricasole, Chief Research and Innovation Officer della casa farmaceutica Kedrion.
TERAPIE PLASMADERIVATE E MALATTIE ULTRA-RARE: COME E PERCHÉ INVESTIRE IN PATOLOGIE AD ALTA COMPLESSITÀ CLINICA
“Kedrion sviluppa terapie sostitutive basate su proteine che purifichiamo e sviluppiamo dal plasma raccolto grazie alla generosità dei donatori, in Italia e all’estero”, spiega Caricasole. “Le terapie sostitutive sono trattamenti medici che servono a sostituire una proteina che l’organismo non produce più, o produce in quantità insufficiente, a causa di una malattia, di un difetto genetico o di un danno a un organo (pensiamo semplicemente all’insulina per le persone diabetiche, che non ne producono a sufficienza). La nostra azienda si dedica a patologie causate da mutazioni genetiche che comportano la carenza (o l’assenza) di proteine fisiologicamente importanti: otteniamo la proteina “sostitutiva” proprio attraverso il processo di purificazione dal plasma dei donatori sani. Parliamo di malattie rare ed ultra-rare, caratterizzate da un elevato bisogno terapeutico, ma per la maggior parte orfane di terapia. Questo perché spesso non trovano nell’industria farmaceutica un interesse sufficiente a coprire gli elevati costi ed il forte rischio di insuccesso associati allo sviluppo dei farmaci, a causa del numero limitato di pazienti.”
Kedrion sceglie l’ambito delle malattie rare/ultra-rare ed orfane per una serie di ragioni. “Operiamo in questo campo per una forte vocazione etica e medica, rivolta a pazienti spesso privi di terapie efficaci – prosegue – ma anche per responsabilità etica verso i donatori di plasma. Le loro donazioni devono diventare farmaco per il maggior numero possibile di pazienti.”
Il plasma è una fonte ricca di proteine, da cui è possibile ottenere più terapie. La terapia sostitutiva con proteine plasmatiche è un modello consolidato, con alte probabilità di successo clinico. “Per questi motivi - ribadisce Caricasole - nonostante ci occupiamo di malattie che colpiscono un numero limitato di pazienti, il valore etico, medico e sociale è molto elevato. Inoltre, la complessità delle patologie è affrontata investendo in ricerca, collaborazioni scientifiche e competenze specialistiche mirate, come il progetto NATURAL (Nuove terapie per malattie rAre da inTermedi inUtilizzati del fRAzionamento del pLasma).”
PROGETTO NATURAL E RECUPERO DEL PLASMA COME STRATEGIA DI INNOVAZIONE
Attualmente solo una ventina di terapie plasmaderivate sono disponibili sul mercato, con due in particolare (immunoglobuline ed albumina) che rappresentano la maggior parte della produzione. Il progetto NATURAL, co-finanziato dal MIMIT e dalla Regione Toscana, ha come obiettivo di ottimizzare l’utilizzo del plasma per lo sviluppo di terapie sostitutive per patologie rare.
“I farmaci plasmaderivati oggi commercializzati sono prodotti tramite la lavorazione industriale (o frazionamento) del plasma, nel quale solo alcuni intermedi di questo processo vengono effettivamente utilizzati”, continua Caricasole. “Un numero significativo di intermedi del processo viene scartato, tra l’altro come rifiuto speciale con un impatto anche ambientale oltre che di costi. Questi intermedi sono ricchi di proteine potenzialmente utili da punto di vista terapeutico. Nell’ambito del progetto - e avvalendoci della collaborazione di centri di eccellenza pubblici - abbiamo caratterizzato il proteoma (il complesso delle proteine presenti in un campione) di questi intermedi inutilizzati. Successivamente, avvalendoci di strumenti bioinformatici e di intelligenza artificiale, abbiamo identificato una serie di proteine potenzialmente interessanti come terapie sostitutive per malattie rare ed orfane, prioritizzandole dal punto di vista del bisogno medico, della disponibilità del toolkit necessario allo sviluppo del farmaco (ad es. reagenti, strumenti di misurazione dei livelli e della funzione di queste proteine, modelli preclinici) e della fattibilità tecnico/industriale.”
Tra le proteine identificate c’è la ceruloplasmina, una proteina plasmatica, associata al metabolismo del ferro, la cui carenza causa la aceruloplasminemia (carenza congenita di ceruloplasmina), una malattia che causa una grave forma di neurodegenerazione.
“Abbiamo quindi purificato e caratterizzato la ceruloplasmina da intermedi inutilizzati della lavorazione industriale del plasma e stiamo sviluppando la terapia che attualmente è in fase preclinica avanzata. In questo modo cerchiamo di offrire una risposta terapeutica nuova, e promuoviamo la sostenibilità nell’innovazione.”
ACERULOPLASMINEMIA: IL CONTRIBUTO SCIENTIFICO E LE SFIDE CLINICHE ANCORA APERTE
“La carenza congenita della ceruloplasmina condivide con altre patologie genetiche ultra-rare una serie di bisogni scientifici insoddisfatti che stiamo cercando di colmare”, afferma Caricasole.
“Trattandosi di una patologia complessa, i pazienti sono spesso indirizzati verso clinici esperti in specialità cliniche diverse, una dispersione che frammenta la popolazione e rende ancora più difficile la loro individuazione. Infine, la conoscenza dei meccanismi alla base della malattia è piuttosto limitata. Kedrion investe in maniera importante sulla ricerca interna, i cui risultati sono condivisi con la comunità scientifica e medica attraverso le nostre pubblicazioni su riviste scientifiche, a testimonianza della nostra cultura collaborativa. Per quanto riguarda i bisogni clinici, al momento non esistono terapie specifiche approvate per l’aceruloplasminemia. I pazienti sono trattati con chelanti del ferro (per ridurre l’accumulo di ferro nei tessuti risultante) o con infusioni di plasma (per fornire la ceruloplasmina mancante).”
DALLA DESIGNAZIONE ORFANA ALLO SVILUPPO CLINICO: COSA CAMBIA PER CHI VIVE CON L’ACERULOPLASMINEMIA
“La designazione di farmaco orfano ottenuta da EMA e FDA è un passaggio fondamentale nello sviluppo di una terapia, in quanto prevede facilitazioni per lo sviluppo della terapia e interazioni dedicate con le due agenzie”, conclude Andrea Caricasole. “I prossimi passi comprendono il completamento dello sviluppo preclinico con le prime interazioni con gli enti regolatori, previste per la fine dell’anno prossimo. Simultaneamente, è in fase di realizzazione un registro dei pazienti affetti da aceruloplasminemia presso un centro clinico internazionale, che consentirà la realizzazione del primo studio osservazionale di storia naturale sulla aceruloplasminemia, fornendo indicazioni preziose per velocizzare ed irrobustire il futuro sviluppo clinico della terapia. Siamo ancora in viaggio, ma assieme a tanti bravi ricercatori, ai pazienti e agli specialisti che li seguono abbiamo la vocazione, la motivazione e le competenze per raggiungere la destinazione”.
