La prof.ssa Raffaella Origa, presidente SITE: “Ridurre il fabbisogno trasfusionale significa cambiare la storia clinica dei pazienti, e il farmaco mitapivat risponde a questa esigenza”
L’alfa talassemia è una patologia ereditaria del sangue caratterizzata dalla ridotta o assente sintesi delle catene alfa globiniche, componenti fondamentali dell’emoglobina. La gravità del quadro clinico è direttamente correlata al numero di geni funzionali – su un totale di quattro – che risultano deleti o mutati. Nella pratica, la forma clinicamente significativa di più frequente riscontro è la malattia da Emoglobina H (HbH), in cui sono coinvolti tre geni, distinta nelle varianti 'da delezione' e 'non da delezione'.
Questa distinzione non è puramente accademica, come spiega Raffaella Origa, presidente della SITE (Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie) e professore associato di Pediatria presso l'Università di Cagliari: “La forma 'non da delezione' (più frequente nel Sud-Est asiatico) è tendenzialmente più grave di quella 'da delezione' (più comune nell’area del Mediterraneo). A causa dei flussi migratori, tuttavia, le forme gravi di malattia da HbH stanno diventando sempre più comuni anche in Europa e negli Stati Uniti”.
Dott.ssa Origa, qual è la differenza tra alfa talassemia e beta talassemia?
“Rispetto alla beta talassemia – il cui meccanismo patogenetico principale è l’eritropoiesi inefficace – nell’alfa talassemia l’emolisi periferica gioca un ruolo chiave. Tuttavia, soprattutto nelle forme 'non da delezione', anche l’eritropoiesi inefficace svolge un ruolo importante. Il rapporto tra la componente emolitica e quella di eritropoiesi inefficace condiziona la gravità dell’anemia e la necessità di trasfusioni, che risultano più precoci e comuni nelle forme 'non da delezione'. È fondamentale sottolineare che l’HbH (costituita da tetrameri di catene beta) cede con grande difficoltà l’ossigeno ai tessuti periferici. Pertanto, il valore di emoglobina misurato può sottostimare le reali conseguenze dell’anemia e la percezione soggettiva di malessere e astenia (anemia funzionale). Il quadro clinico varia in base al meccanismo prevalente: nelle forme a prevalenza emolitica, si manifesta con crisi aplastiche, crisi emolitiche e frequente formazione di calcoli biliari. Se invece predomina l'eritropoiesi inefficace, può causare epatosplenomegalia, deformazioni ossee, osteoporosi, rischio trombotico, scarso accrescimento e un aumentato assorbimento duodenale di ferro, similmente alla beta talassemia non trasfusione-dipendente. Inoltre, i pazienti in regime trasfusionale cronico sono gravati dalle problematiche del sovraccarico marziale. Tuttavia, si stima che indipendentemente dalla storia trasfusionale, il 70-75% dei pazienti con HbH presenti un accumulo di ferro clinicamente rilevante entro l’età adulta”.
Come avviene la diagnosi di alfa talassemia?
“Il percorso diagnostico inizia solitamente con un emocromo di routine, che evidenzia microcitosi (cioè globuli rossi più piccoli della norma), ipocromia (cioè minore contenuto emoglobinico per cellula) e numero di globuli rossi spesso elevato (o ai limiti superiori) con assetto marziale normale; quest'ultimo dato è cruciale per escludere la carenza di ferro. Mentre nella beta talassemia l’analisi del pattern emoglobinico mostra un aumento della frazione A2, nel caso del coinvolgimento di uno o due geni alfa l’assetto emoglobinico appare sovrapponibile a quello di un soggetto sano. Nella malattia da HbH, invece, si identifica una banda anomala di emoglobina H. Attraverso la colorazione con blu di cresile brillante, è possibile ricercare nello striscio di sangue i 'corpi inclusi di HbH', che conferiscono agli eritrociti il caratteristico aspetto a 'palla da golf'. L’analisi del DNA rimane, in ogni caso, l’unico strumento definitivo per la conferma diagnostica”.
Quali sono le terapie attualmente disponibili per l’alfa talassemia?
“Come misura generale, è consigliata l'integrazione di acido folico dai 6 mesi di età. Sebbene manchino evidenze scientifiche su larga scala, si sconsiglia solitamente l’assunzione di fave e farmaci a potenziale ossidativo, data l'instabilità dell'HbH. Nella forma 'da delezione' non è solitamente richiesta una terapia trasfusionale cronica, che può però diventare necessaria in età avanzata. Trasfusioni on-demand possono essere indicate in caso di infezioni, stress ossidativo, interventi chirurgici o gravidanza. Nelle forme 'non da delezione', il regime trasfusionale cronico è più probabile e indicato in caso di scarso accrescimento, anomalie scheletriche, anemia sintomatica, eritropoiesi inefficace significativa o complicanze cardiologiche. Inoltre, secondo le linee guida, la terapia ferrochelante va considerata se la ferritina supera gli 800 ng/ml e/o la concentrazione di ferro epatico (LIC) è ≥ 5 mg/g dw. Infine, nella forma 'non da delezione' e con componente emolitica prevalente o significativa, la splenectomia può essere presa in considerazione in caso di splenomegalia sintomatica, ipersplenismo, anemia severa che compromette crescita e sviluppo se non è possibile iniziare la terapia trasfusionale cronica e ferrochelante”.
Nel dicembre 2025, al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), sono stati presentati gli ultimi dati del trial ENERGIZE-T sul farmaco mitapivat. qual è il loro significato?
“I dati presentati confermano che mitapivat, attivatore orale della piruvato chinasi 'first-in-class', si delinea come una potenziale terapia disease-modifying nell’alfa talassemia trasfusione-dipendente. Agendo sull’incremento dell’energia metabolica necessaria a preservare l’integrità strutturale dei globuli rossi, il farmaco migliora il grado di anemia e riduce il fabbisogno trasfusionale cronico. La risposta nel sottogruppo alfa è coerente con i risultati globali nella popolazione di soggetti adulti con talassemia trasfusione-dipendente (compresi quelli con beta talassemia) inclusi nello studio di Fase III ENERGIZE-T, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Nonostante la minoranza numerica del sottogruppo (12 pazienti su 258, di cui 9 trattati con mitapivat 100 mg 2 volte al giorno e 3 con placebo), i risultati sono di grande rilievo, in riferimento sia alla risposta alla riduzione trasfusionale, che all'indipendenza trasfusionale. Il 77,8% dei pazienti trattati ha infatti raggiunto l'endpoint primario (riduzione ≥ 50% delle unità di globuli rossi e ≥ 2 unità trasfuse rispetto al basale in qualsiasi periodo di 12 settimane di trattamento), contro lo 0% del gruppo placebo. Inoltre, il 66,7% dei pazienti (due terzi del sottogruppo) ha ottenuto l'indipendenza totale dalle trasfusioni per almeno 8 settimane consecutive. L'efficacia di mitapivat è particolarmente significativa data la complessità del campione (3 pazienti su 9 splenectomizzati e tutti in terapia ferrochelante). In definitiva, mitapivat, intervenendo direttamente sul metabolismo energetico del globulo rosso, rappresenta una risorsa concreta per mitigare le complicanze croniche dell'anemia trasfusione-dipendente e il conseguente sovraccarico marziale nell’alfa talassemia, rispondendo a un bisogno clinico storicamente sottovalutato”.
