Prof.ssa Caterina Garone (Bologna): “La diagnosi precoce è fondamentale: quando la malattia è confinata al muscolo, i risultati del trattamento possono essere eccezionali”
Per anni la diagnosi di deficit di timidina chinasi 2 (TK2d) è rimasta senza una reale prospettiva terapeutica, un aspetto ancor più grave se consideriamo che la TK2d è una malattia ultra-rara associata a una progressione rapida e, nelle forme a esordio precoce, a un’elevata mortalità. Un quadro, quindi, raccontato con un lessico dominato dalla perdita. Oggi, con l’approvazione europea del farmaco a base di doxecitina e doxribtimina (nome commerciale Kygevvi), prima terapia in grado di intervenire sul meccanismo alla base della patologia, questo scenario inizia a cambiare.
“Ho cominciato a lavorare a questo farmaco più di dieci anni fa, quando ero ancora ricercatrice alla Columbia University, negli Stati Uniti, e ho seguito tutte le tappe del suo sviluppo, partendo dai primi studi sul modello animale fino al trasferimento nell’uomo”, racconta la professoressa Caterina Garone, docente di Genetica Medica presso l’Università di Bologna e dirigente medico della U.O. di Neuropsichiatria dell’età Pediatrica dell’IRCCS Scienze Neurologiche di Bologna, presso il Policlinico Sant’Orsola. “Ho seguito la nuova molecola fin dagli albori e posso dire che rappresenta davvero un punto di svolta per i pazienti affetti da TK2d”.
UN DIFETTO CHE COLPISCE I MITOCONDRI
Il deficit di timidina chinasi 2 (TK2d) è considerato una malattia mitocondriale, anche se il difetto genetico che ne è alla base non si trova nel DNA dei mitocondri ma in un gene nucleare, TK2: una contraddizione solo apparente, perché quando questo gene è mutato le conseguenze si riflettono direttamente sui mitocondri, le “centrali energetiche” del nostro organismo.
TK2 codifica per un omonimo enzima (TK2) che permette alla cellula di produrre i nucleotidi necessari a costruire e mantenere il DNA mitocondriale. “In altre parole, fornisce una parte dei “mattoncini” indispensabili per la replicazione di questo DNA”, chiarisce la prof.ssa Garone. “Quando l’enzima non funziona correttamente, i mattoncini iniziano a scarseggiare. Il DNA mitocondriale non riesce più a mantenersi e a replicarsi in modo efficace: può ridursi di numero (deplezione) oppure diventare instabile per la perdita multipla di nucleotidi (delezione), con conseguenze dirette sulla capacità delle cellule di produrre energia”.
La TK2d si eredita con modalità autosomica recessiva. “Per sviluppare la malattia è quindi necessario ricevere una copia alterata del gene TK2 da entrambi i genitori”, spiega la prof.ssa Garone. “Quando questo avviene vi è una compromissione della funzione mitocondriale, con un impatto particolarmente evidente nei tessuti a elevato fabbisogno energetico, come i muscoli e il sistema nervoso centrale”. Questo determina una miopatia progressiva a carico della muscolatura scheletrica e respiratoria che, nelle forme più gravi, evolve in insufficienza respiratoria e compromissione delle funzioni vitali.
La severità e la velocità di progressione della malattia dipendono spesso dall’età di esordio: le forme infantili sono generalmente più gravi. “Questo è in parte dovuto al fatto che nei bambini piccoli si osserva più spesso la riduzione del numero di copie di DNA mitocondriale (deplezione), mentre nelle forme giovanili e adulte prevalgono le delezioni multiple”, sottolinea la neuropsichiatra infantile. “Il bambino può inizialmente acquisire alcune tappe dello sviluppo, come stare seduto o muovere i primi passi, per poi andare incontro a una progressiva regressione”, spiega. “Parliamo proprio di perdita di funzionalità motoria”. Nelle forme infantili la prognosi è severa: “Circa il 50% dei pazienti muore entro due anni dall’esordio dei sintomi”. Nelle forme più tardive, invece, la malattia può rimanere a lungo silente, manifestandosi con debolezza progressiva, ptosi palpebrale e difficoltà nei movimenti oculari.
Un elemento critico è il coinvolgimento dei muscoli respiratori. “Quando parliamo di muscoli talvolta ci dimentichiamo che non sono solo quelli che ci permettono di camminare o alzare le braccia, ma ce ne sono altri, nascosti, che hanno una funzione ben più delicata”, sottolinea la prof.ssa Garone. “Nei casi più severi di TK2d può rendersi necessario il ricorso alla ventilazione meccanica e, talvolta, alla tracheostomia”.
È proprio per far fronte a questa drammatica evoluzione clinica che la ricerca si è orientata verso strategie terapeutiche in grado di intervenire direttamente sul difetto molecolare alla base della malattia.
COLMARE IL DEFICIT DI NUCLEOSIDI
La nuova terapia per la TK2d è basata sulla supplementazione di nucleosidi – deossicitidina e deossitimidina – somministrati sotto forma di doxecitina e doxribtimina. L’idea nasce da un razionale biologico semplice: fornire dall’esterno i precursori necessari alla sintesi dei nucleotidi mitocondriali che, nel caso della TK2d, la cellula non riesce a produrre in modo efficiente.
“Il percorso di sviluppo del farmaco è stato complesso”, ricorda la professoressa. “Nei primi studi sui modelli animali, i nucleosidi venivano somministrati per via orale. I risultati erano molto promettenti: aumento della sopravvivenza, riduzione della deplezione del DNA mitocondriale e miglioramento della funzione muscolare, ma il meccanismo d’azione rimaneva in parte da chiarire”. Questo perché i nucleosidi somministrati non agiscono in modo diretto e lineare: “Una quota viene degradata prima di entrare nella cellula, ma i prodotti di questa degradazione possono essere recuperati e riutilizzati attraverso vie metaboliche alternative, contribuendo comunque al ripristino del pool di nucleotidi mitocondriali”, spiega Garone. L’effetto terapeutico del farmaco sembra quindi derivare sia dall’attività residua dell’enzima TK2, sia dall’attivazione di vie alternative che sono in grado di bypassare il difetto enzimatico.
Le prime esperienze cliniche di trattamento con la molecola sono avvenute in regime di uso compassionevole. “Il mio primo paziente con TK2d aveva smesso di camminare. Nel giro di pochi mesi dall’inizio della terapia ha ricominciato a muovere piccoli passi e ben presto ha recuperato una deambulazione autonoma”, racconta la prof.ssa Garone. “Abbiamo visto bambini incapaci persino di muoversi nel letto che, dopo il trattamento, hanno ripreso progressivamente a camminare fino ad arrivare a correre nei corridoi dell’ospedale”.
Queste osservazioni hanno portato allo sviluppo di studi clinici sul farmaco più strutturati. Tuttavia, essendo la TK2d una malattia ultra-rara e fatale, non è stato possibile condurre sperimentazioni controllate con placebo. “Non sarebbe stato etico”, sottolinea l’esperta. “Per questo sono stati utilizzati come confronto dati di storia naturale della patologia ricavati da pazienti con caratteristiche sovrapponibili a quelli trattati”.
Il percorso di sviluppo della molecola ha seguito un’evoluzione complessa anche dal punto di vista normativo. “In passato era più semplice accedere all’uso compassionevole”, spiega Garone. “Negli ultimi anni i criteri si sono fatti più stringenti e, ad oggi, è necessaria la disponibilità di un prodotto farmaceutico e il coinvolgimento di un’azienda. Quindi, l’approvazione ufficiale di questo farmaco a livello europeo rappresenta un passaggio fondamentale, perché già oggi consente a un numero maggiore di pazienti di ricevere il trattamento, ancor prima che questo sia autorizzato nei singoli Paesi dell’Unione”.
Attualmente la terapia con doxecitina e doxribtimina è indicata per pazienti affetti da TK2d che presentino un esordio dei sintomi della prima dei 12 anni di età. Il farmaco viene assunto per via orale tre volte al giorno, sotto forma di polvere da sciogliere in acqua o succo di frutta, con dosaggio proporzionale al peso corporeo. “L’effetto collaterale più frequente è una lieve diarrea, generalmente non debilitante”, dichiara la professoressa.
L’IMPORTANZA DELLA DIAGNOSI PRECOCE
Nel deficit di timidina chinasi 2 il fattore tempo è determinante. “Prima si inizia la terapia, migliori sono i risultati”, afferma la prof.ssa Garone. “Se interveniamo nelle fasi iniziali, quando la malattia è ancora limitata al muscolo, possiamo ottenere risultati straordinari”. Una quota minoritaria ma significativa dei pazienti più gravi, infatti, presenta un coinvolgimento del sistema nervoso, con crisi epilettiche ricorrenti e rapida progressione del danno cerebrale. “Non sappiamo ancora se trattando questi pazienti alle prime manifestazioni muscolari, o addirittura prima dell’esordio dei sintomi, sia possibile prevenire del tutto il coinvolgimento del sistema nervoso centrale - spiega la professoressa - ma è logico aspettarsi almeno un decorso meno rapido e severo”.
“Per questo è fondamentale che il pediatra o il neuropsichiatra infantile, di fronte a una regressione delle competenze motorie o ad un ritardo nell’acquisizione delle tappe di sviluppo in un bambino con alterazioni dell’acido lattico e/o della CPK (creatinfosfochinasi), suggeriscano immediatamente alla famiglia una consulenza con un esperto di malattie mitocondriali”, afferma la prof.ssa Garone.
Il tema della diagnosi precoce apre inevitabilmente la questione dello screening neonatale. Al momento, però, non esistono biomarcatori sufficientemente specifici per includere la TK2d nei programmi standard di screening. “L’unica possibilità sarebbe un approccio genetico, simile a quello adottato per la SMA”, dichiara la neurogenetista. “A questo scopo, bisognerebbe aggiornare i pannelli di analisi, includendo il gene TK2: solo così sarebbe possibile identificare precocemente i pazienti e avviare il trattamento quando il danno è ancora potenzialmente reversibile”. In questo contesto, l’analisi dell’esoma rappresenta uno strumento particolarmente utile. “È come leggere l’intero libro del nostro DNA”, spiega Garone. “È una metodica che personalmente prediligo, perché permette un’analisi flessibile e una rilettura dei dati anche a distanza di tempo, ma che spesso non viene considerata perché non disponibile o perché di complessa interpretazione”.
“Oggi la TK2d è una malattia trattabile”, sottolinea la professoressa. “Una consapevolezza che rende urgente garantire un accesso tempestivo alle nuove opzioni terapeutiche”.
PROSPETTIVE FUTURE
L’autorizzazione europea all’immissione in commercio di Kygevvi® per il deficit di timidina chinasi 2 rappresenta un passaggio storico, ma ora la sfida si sposta nei singoli Paesi. È proprio su questo punto che richiama l’attenzione Serena Massucci, Responsabile Scientifico di Mitocon ODV, l’associazione italiana di riferimento per le malattie mitocondriali: “Questa approvazione rappresenta una tappa fondamentale e una speranza per tutte le persone affette da TK2d, una malattia genetica ultra-rara, grave e spesso a esordio precoce. Per chi ne è colpito, e per le loro famiglie, questo farmaco è molto più di un traguardo scientifico, è una nuova possibilità di vita. Per la prima volta esiste una terapia che agisce sul meccanismo alla base della malattia, aprendo la strada a cure sempre più mirate. Ora è fondamentale garantire un accesso equo al trattamento e diagnosi tempestive, rafforzando l’alleanza tra medici, pazienti ed enti regolatori”.
Per una malattia che fino a pochi anni fa poteva essere raccontata quasi esclusivamente in termini di progressione e perdita, l’arrivo di una terapia mirata sta cambiando il lessico stesso della presa in carico, permettendo di passare da termini come ‘peggioramento’ e ‘declino’ a concetti come ‘stabilizzazione della malattia’, ‘recupero funzionale’ e, in alcuni casi, ‘miglioramento clinico’. Un cambiamento semantico che riflette una nuova prospettiva di speranza per i pazienti.
