Feia anys que se sabia que mutacions en les dues còpies del gen HERC2 s’associen a un trastorn del neurodesenvolupament que provoca retard global del desenvolupament, discapacitat intel·lectual, trets de l’espectre autista i alteracions del moviment. Unes característiques molt similars a la síndrome d’Angelman, més coneguda però també minoritària. Tanmateix, no estava clara quina és la funció exacte del gen afectat (HERC2) i amb quines molècules interactua. Sense conèixer la biologia darrere la síndrome, era difícil entendre com funciona i plantejar estratègies terapèutiques per tractar-la.
Ara, un estudi científic liderat per investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i de la Universitat de Barcelona, al Campus Salut Bellvitge, ha aprofundit en el paper del gen HERC2 en trastorns del neurodesenvolupament d’aquest tipus i ha identificat el seu paper clau en la degradació selectiva de proteïnes —el “control de qualitat” de les proteïnes dins la cèl·lula—, que s’executa a través del sistema del proteasoma. El treball, publicat a la revista Cell Death Discovery, ha estat dirigit per José Luis Rosa i compta amb Joan Sala-Gaston i Laura Costa-Sastre com a primers autors, i significa els primers passos per desxifrar la biologia de trastorns causats per aquest gen.
Una família de gens vinculada a diferents trastorns del neurodesenvolupament
Les variants patogèniques en els gens HERC1 i HERC2, que codifiquen enzims de tipus E3 lligasa d’ubiqüitina , s’han associat a diferents malalties del neurodesenvolupament. En el cas d’HERC1, les alteracions genètiques en ambdues còpies del gen causen una síndrome minoritària caracteritzada per macrocefàlia, trets facials dismòrfics i retard psicomotor. En el cas d’HERC2, les variants en ambdues còpies del gen que en redueixen la funció s’associen a un trastorn del neurodesenvolupament amb característiques similars a la síndrome d’Angelman, que inclouen retard global del desenvolupament, discapacitat intel·lectual, trets de l’espectre autista i alteracions del moviment. Malgrat aquesta relació amb diverses patologies, però, fins ara es coneixia poc sobre quines proteïnes regula HERC2, i per tant, com aquestes alteracions contribueixen a la malaltia.
Per resoldre aquesta qüestió, els investigadors han utilitzat tècniques avançades de proteòmica quantitativa que permeten identificar les proteïnes marcades per ubiqüitina —un senyal que en molts casos dirigeix a les proteïnes cap a la seva degradació—. Mitjançant aquesta aproximació, s’han identificat nombroses proteïnes de complexos proteics regulats per HERC2 importants per al funcionament cel·lular, com el proteasoma i les maquinàries de síntesi de tRNA, d’inici de la traducció, del transport vesicular, de formació de centrosomes i del citoesquelet, entre altres.
Error identificat: el control de qualitat proteic falla
Entre tots aquests sistemes, el correcte funcionament del proteasoma destaca com el principal objectiu funcional d’HERC2. Els resultats mostren que la proteïna HERC2 reconeix subunitats proteiques que encara no s’han assemblat correctament i les marca per a la seva eliminació, un procés que depèn de la interacció amb proteïnes xaperones. “Bàsicament, la funció d’HERC2 és detectar les proteïnes defectuoses i marcar-les amb una etiqueta (ubiqüitina) que indica que no estan ben muntades, i per tant, cal degradar-les”, explica el Dr. Jose Luís Rosa, investigador principal del grup de Senyalització cel·lular i biologia de l’os de l’IDIBELL i la UB. Aquest mecanisme és essencial per garantir un assemblatge adequat del proteasoma i, sobretot, mantenir l’equilibri de proteïnes dins la cèl·lula. “Per això, quan HERC2 no funciona correctament, aquest equilibri es veu alterat, acumulant proteïnes que caldria degradar, i s’afecta l’activitat del proteasoma”, afegeix.
Aquestes conclusions s’han vist reforçades per experiments realitzats en cèl·lules derivades de pacients que porten una variant patogènica freqüent del gen HERC2. “Les mostres dels pacients mostraven exactament els mateixos problemes en el sistema de degradació de proteïnes, i una activitat anòmala del proteasoma”, remarca Joan Sala-Gaston, investigador postdoctoral i primer autor de l’estudi.
En conjunt, l’estudi estableix un vincle directe entre les alteracions del gen HERC2 i el funcionament del sistema de degradació de proteïnes, aportant nous coneixements sobre els mecanismes moleculars que poden originar els trastorns del neurodesenvolupament que s’observen en els pacients. . En aquest sentit, el treball s’emmarca en l’aposta de l’IDIBELL per reforçar la recerca en patologies poc freqüents a través del programa REMMA Bellvitge (Recerca en Malalties Minoritàries de l’Adult de Bellvitge). Tot i que encara queda camí per recórrer, “Entendre les bases biològiques d’aquesta síndrome minoritària és el pas necessari per poder dissenyar, en un futur, estratègies terapèutiques capaces de restaurar l’equilibri de les proteïnes i millorar la vida dels pacients”, conclou Laura Costa, investigadora predoctoral i primera autora de l’estudi.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
