Un equip internacional liderat per la professora ICREA Aurora Pujol, investigadora de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i del CIBERER, i líder del grup de Malalties Neurometabòliques, ha identificat mutacions en el gen RPS6KC1 com a causa d’una nova malaltia genètica del neurodesenvolupament. El descobriment, publicat recentment a la revista American Journal of Human Genetics, ha estat possible gràcies a la seqüenciació del genoma i l’aplicació de noves eines de genòmica clínica i algoritmes computacionals que ha desenvolupat l’equip de l’IDIBELL.
Les mutacions s’han detectat en 13 persones de 8 famílies d’arreu del món, sense parentesc entre elles. Un dels casos correspon a un pacient atès a l’Hospital Universitari de Bellvitge, seguit per la Dra. Valentina Vélez de Santamaría, neuròloga del centre i coautora de l’estudi.
En la recerca, han participat centres de recerca i hospitals d’arreu del món (Espanya, Estats Units, Itàlia, Alemanya, Regne Unit, Iran, Finlàndia, Estònia, Pakistan i Turquia) en un esforç de col·laboració internacional.
De la genètica a la clínica: un gran ventall de manifestacions
Les alteracions en el gen RPS6KC1 es tradueixen en una presentació clínica molt heterogènia. La varietat clínica de la malaltia és tan diversa que no es pot establir una relació clara entre el genotip (la mutació genètica) i el fenotip (l’expressió del genotip, l’aparença externa observable).
Les manifestacions neurològiques de la malaltia cobreixen un espectre ampli de deteriorament neurològic, que va des de formes congènites greus i incompatibles amb la vida, fins a paraplegia espàstica amb problemes en el neurodesenvolupament greus o lleus. Alguns pacients poden presentar només un trastorn cognitiu o conductual sense afectació motora. Ara bé, s’ha vist que la majoria dels pacients de l’estudi comparteixen manifestacions clíniques amb els pacients de la síndrome de Coffin-Lowry, establint un paral·lelisme entre ambdues malalties. La síndrome de Coffin-Lowry és un trastorn genètic minoritari, causat per la mutació en un altre membre de la mateixa família que RPS6KC1 (en aquest cas, el gen RPS6KA3), i es caracteritza per anomalies de creixement, dismorfologia i discapacitat intel·lectual variable de lleu a greu.
El confort d’un diagnòstic: posar nom i cognoms a la malaltia
Identificar el gen responsable d’una malaltia minoritària encara sense nom és un gran pas endavant, que permet obrir la porta a futures investigacions que aprofundeixin en l’estudi d’RPS6KC1 i les seves funcions. “Conèixer el gen i el seu funcionament en l’organisme sa és clau per entendre què falla quan està mutat, i saber-ho ens col·loca un pas més a prop de trobar estratègies terapèutiques eficaces per als pacients amb aquesta malaltia”, detalla la Dra. Pujol, directora de l’estudi, metgessa genetista i líder del grup d’investigació en Malalties Neurometabòliques de l’IDIBELL, així com investigadora CIBERER. “A més, posar nom i cognoms al responsable d’aquesta nova malaltia ens permet donar un diagnòstic genètic a pacients que portaven anys sense una resposta clara, en aquest cas més de 10, i això és molt gratificant”, afegeix la Dra. Valentina Vélez de Santamaría, la neuròloga de l’Hospital de Bellvitge que ha seguit al pacient espanyol, la família del qual va tenir una gran implicació mostrant-se col·laboradora en tot moment.
“Els programes per millorar el diagnòstic de pacients que no en tenien fins ara, com ara IMPaCT Genómica, ens apropen a una societat més justa i igualitària. Tot i que hi hagi molt pocs pacients afectats al món per malalties com aquesta, les famílies tenen el mateix dret a una atenció sanitària de qualitat que la resta de nosaltres. El diagnòstic és el primer pas. A més, aquest tipus de descobriments avancen el coneixement científic, donat que faciliten enormement la comprensió de mecanismes fonamentals de funcionament del cervell, que poden ajudar a entendre i tractar millor tant les malalties minoritàries com les més freqüents”, apunta la Dra. Pujol.
RPS6KC1, un gen encara poc conegut
El gen RPS6KC1 codifica per una proteïna homònima que forma part d’una àmplia família proteica, la família RSK. Els casos addicionals al pacient de l’Hospital de Bellvitge, amb qui comparteixen les mutacions en aquest gen, han estat identificats gràcies a GeneMatcher, una plataforma online que posa en contacte metges clínics i investigadors de tot el món per accelerar el descobriment de noves malalties.
Encara queda molt per descobrir sobre RPS6KC1 i les seves funcions específiques, però se sap que les proteïnes RSK tenen un paper essencial en el creixement cel·lular, la proliferació i la regulació de la síntesi proteica, a part d’un rol destacat en el neurodesenvolupament. A més, també estan estretament vinculades a la biogènesi dels ribosomes, els orgànuls que llegeixen la informació genètica i la tradueixen a proteïnes.
Per mirar d’entendre millor en què participa RPS6KC1, els investigadors han estudiat l’impacte de les seves mutacions a través de l’anàlisi de biòpsies de pell dels pacients i l’estudi de models experimentals amb la mateixa alteració genètica. Pel que van poder veure, aquestes mutacions afecten directament la síntesi de proteïnes i el metabolisme de lípids, a part de causar un descens en l’abundància de ribosomes.
Aquesta recerca, un exemple del valor del treball conjunt entre la recerca biomèdica i la clínica assistencial al Campus Salut Bellvitge, ha estat finançada per fons públics del Institut de Salut Carlos III, pel programa IMPaCT Genómica i per fons de la Marató de TV3 de Malalties Minoritàries. “No se m’acut un millor ús de fons públics que aquest tipus de projecte, on donem resposta a pacients que portaven més de 10 anys esperant i alhora contribuïm a l’avenç de la ciència sobre el funcionament del cervell”, conclou la Dra. Pujol.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
