Dr.ssa Laura Obici: “L'analisi delle varianti genetiche permette di stratificare più efficacemente i pazienti e guidare la strategia terapeutica, con ricadute anche sullo screening familiare”
Negli ultimi anni la medicina personalizzata ha assunto un ruolo sempre più importante nell’amiloidosi cardiaca, modificando in profondità il percorso diagnostico e terapeutico. Tra gli strumenti che stanno acquisendo un peso crescente c’è il test genetico, che oggi non è più un approfondimento successivo alla diagnosi, ma entra sempre più precocemente nell’algoritmo diagnostico, con ricadute rilevanti sia sulla gestione clinica che sull’identificazione dei familiari a rischio.
A fare il punto è la dr.ssa Laura Obici, direttore facente funzione della Struttura Complessa di Medicina molecolare, Malattie rare e Terapie avanzate e dirigente medico presso il Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, secondo cui il test genetico integra un insieme più ampio di biomarcatori e strumenti di stratificazione prognostica. “Oggi disponiamo di diverse metodiche utili per valutare il potenziale outcome dei pazienti, in particolare per l'amiloidosi da transtiretina”, spiega la specialista. “La prognosi può essere meglio definita in base alla classe funzionale, alle caratteristiche di imaging e al profilo istopatologico. Questo consente un inquadramento più accurato e una maggiore capacità di definire il trattamento più appropriato”.
Nelle forme ereditarie di amiloidosi da transtiretina, alcune varianti genetiche sono associate a una progressione cardiaca più rapida e a un maggiore coinvolgimento sistemico della malattia. Si tratta di pazienti che, secondo la dottoressa, necessitano di un trattamento precoce e di farmaci capaci di agire rapidamente. L’evoluzione della terapia sta inoltre portando verso il progressivo superamento della tradizionale definizione della strategia terapeutica basata esclusivamente sul fenotipo. “Ci stiamo avvicinando a un modello simile a quello dell’amiloidosi da catene leggere”, osserva Obici, “in cui la terapia non viene scelta in funzione del fenotipo, ma sulla base di marcatori prognostici che consentono di classificare i pazienti in categorie di rischio”.
Uno dei punti chiave in questo scenario in evoluzione riguarda il progressivo anticipo del test genetico nel percorso diagnostico. L’esperienza maturata negli ultimi anni ha infatti evidenziato alcuni limiti dell’algoritmo di Gillmore, che pure ha rivoluzionato la capacità di riconoscere precocemente la malattia. Oltre a ricordare che la priorità è l'esclusione dell'amiloidosi AL, per cui “se il paziente presenta una componente monoclonale, la scintigrafia non aggiunge nulla, e il paziente deve rapidamente eseguire una biopsia”, la dottoressa sottolinea che “una volta esclusa la forma AL, il test genetico potrebbe essere eseguito contestualmente alla scintigrafia”.
Questo perché oggi sappiamo che una scintigrafia negativa non esclude completamente una forma ereditaria da transtiretina. Sono infatti emerse varianti genetiche che non mostrano captazione cardiaca dei traccianti ossei nonostante la presenza di un significativo sospetto di interessamento cardiaco. “In questi casi il test genetico può avere un ruolo diagnostico precoce molto importante”, precisa Obici. “Può diventare complementare a una scintigrafia negativa e aiutare a identificare forme genetiche che altrimenti rischierebbero di non essere riconosciute”.
Anticipare il test genetico in questi casi ha anche un altro vantaggio rilevante, ovvero ridurre il ricorso a procedure invasive come la biopsia endomiocardica. “Se il paziente presenta un quadro ecocardiografico suggestivo di amiloidosi e una scintigrafia negativa in assenza di una componente monoclonale, il test genetico positivo consente di identificare una forma ereditaria da transtiretina senza dover ricorrere alla biopsia”, spiega.
Accanto all’impatto sul singolo paziente, il test genetico assume un valore strategico anche per la famiglia. Nei casi ereditari, infatti, l’identificazione della variante consente di avviare percorsi di screening a cascata nei parenti potenzialmente a rischio. “È uno degli aspetti eticamente più importanti”, afferma Obici. “Anche quando l’informazione genetica non modifica in modo sostanziale la prognosi del singolo paziente, può avere un impatto fondamentale per la famiglia”. Secondo la specialista, oggi si osservano casi in cui l’età di esordio tende ad anticiparsi nelle generazioni successive.
In particolare, lo screening familiare può consentire di riconoscere, tra i membri della famiglia più vicini per età al paziente, coloro che presentano già segni di malattia ma non ne sono consapevoli. La conoscenza della specifica mutazione aiuta inoltre il clinico a monitorare con maggiore attenzione gli organi e i tessuti bersaglio più probabili e quindi consente di identificare le manifestazioni cliniche più precoci associate a ciascuna variante. Negli ultimi anni sta emergendo infine un fenomeno nuovo, legato alla crescente disponibilità di test diagnostici basati su pannelli multigenici analizzati mediante Next Generation Sequencing (NGS). Non infrequentemente il primo riscontro di una mutazione della transtiretina nella famiglia avviene incidentalmente in un bambino, in un adolescente o in un giovane adulto che si è sottoposto a un test genetico mediante pannello NGS per altre indicazioni.
La transtiretina è infatti considerata oggi un “gene azionabile”, cioè un gene per il quale la conoscenza della presenza di una variante patogenetica può attivare percorsi di prevenzione o trattamento precoce. Questo riscontro inatteso ha portato in alcuni casi all’identificazione di familiari più anziani già affetti che non avevano ancora ricevuto una diagnosi. Obici sottolinea come il gene della transtiretina presenti caratteristiche che rendono il test particolarmente affidabile e relativamente semplice da interpretare. “La zona grigia è molto ristretta: le mutazioni sono sostanzialmente amiloidogeniche oppure no. Questo permette di ottenere informazioni sicure e utilizzabili nel tempo anche attraverso più generazioni”.
Resta però aperto il tema delle disuguaglianze territoriali nell’accesso ai test genetici e ai centri specialistici. Le differenze organizzative tra regioni possono infatti tradursi in tempi diversi per l’esecuzione dei test, soprattutto quando si tratta di screening familiari. Uno degli aspetti più delicati riguarda la consulenza genetica. “Ricevere un’informazione di questo tipo non è sempre facile da accettare emotivamente, soprattutto per chi è ancora lontano dall’età di rischio e affronta il test soprattutto in funzione di una programmazione familiare”.
Per questo motivo la presenza di genetisti con competenze specifiche nella comunicazione e nell’accompagnamento del paziente rappresenta un elemento cruciale. “Non sono sicura che esistano ovunque la stessa organizzazione, qualità e disponibilità del servizio”, osserva. Sul fronte diagnostico, invece, molti centri risultano ormai attivi e il supporto fornito dalle aziende farmaceutiche attraverso programmi dedicati ai test genetici viene considerato dalla specialista un’opportunità utile per ridurre i tempi di risposta. Resta però fondamentale evitare percorsi troppo rapidi e poco strutturati, soprattutto nei familiari, senza un’adeguata consulenza genetica.
Guardando al futuro, Obici individua alcune priorità precise: anticipare il test genetico nell’algoritmo diagnostico, rafforzare la rete tra genetisti e centri specialistici e superare ogni forma di ageismo. “Oggi non esiste più un limite d’età: il test deve essere eseguito anche negli anziani”, chiarisce. Infine, la genetica potrebbe aprire nuovi scenari anche sul piano terapeutico. Sebbene nell’amiloidosi da transtiretina non esistano ancora indicazioni farmacogenetiche consolidate, la variabilità biologica potrebbe in futuro contribuire a orientare la scelta dei trattamenti e a comprendere meglio l’evoluzione della patologia. “È una malattia mendeliana”, conclude Obici, “ma probabilmente esistono molti modificatori che ancora non conosciamo”.
