Prof. Antonio Gasbarrini: “Integrare sintomi, biomarcatori e metodiche non invasive è essenziale per identificare precocemente i pazienti a rischio e migliorare la prognosi”
La Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma è il più grande ospedale italiano e uno dei principali istituti clinici e di ricerca a livello europeo. Rappresenta, inoltre, uno dei più importanti centri di riferimento internazionali per la diagnosi, la cura e lo studio delle malattie rare, con circa 40.000 pazienti presi in carico nell'ambito della specifica Unità Malattie Rare. Di questi, circa 3.000 con problematiche di natura gastroenterologica sono seguiti presso il Centro Malattie Apparato Digerente (CEMAD), dove è presente un team dedicato composto da medici, un care manager e una segreteria specializzata. Direttore del CEMAD e della UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia è il prof. Antonio Gasbarrini, Direttore Scientifico della Fondazione e Professore Ordinario di Medicina Interna presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore.
Tra i pazienti seguiti dal Centro, oltre 300 sono affetti da colangite biliare primitiva (PBC), una malattia autoimmune cronica del fegato nella quale il sistema immunitario attacca progressivamente i piccoli dotti biliari intraepatici, determinando ristagno della bile e danno epatico. Considerando anche la colangite sclerosante primitiva e l'epatite autoimmune, e comprese le forme di sovrapposizione tra queste patologie, la casistica complessiva del CEMAD supera i 1.200 pazienti con malattie epatiche autoimmuni.
Professor Gasbarrini, cosa comporta, per il vostro Centro, la gestione di un numero così elevato di casi complessi?
“Il principale vantaggio è la possibilità di riconoscere le differenze tra i diversi sottogruppi di pazienti e costruire percorsi di cura realmente personalizzati. La nostra attività clinica è strettamente integrata con la ricerca traslazionale. Partecipiamo a numerosi studi nazionali e internazionali dedicati alle malattie epatiche rare, con particolare attenzione allo sviluppo di biomarcatori diagnostici e prognostici, alle nuove strategie terapeutiche e al ruolo del microbiota intestinale nella modulazione delle malattie immunomediate del fegato e dell’asse intestino-fegato”.
Nella colangite biliare primitiva la tempestività delle decisioni terapeutiche rappresenta un elemento fondamentale per modificare la storia naturale della malattia. Come si articola il monitoraggio dei sintomi?
“La PBC ha un impatto molto importante sulla qualità di vita. Per questo motivo il monitoraggio non può limitarsi agli esami di laboratorio, ma deve comprendere un'analisi sistematica della sintomatologia: la valutazione clinica e quella biochimica devono procedere parallelamente. I sintomi più frequenti, spesso presenti già nelle fasi iniziali, sono fatigue (stanchezza cronica), prurito e secchezza oculare e orale. Nelle fasi più avanzate compaiono le manifestazioni della colestasi cronica, ma tra l'esordio e la malattia avanzata possono trascorrere molti anni. È quindi essenziale rivalutare periodicamente l’intensità dei sintomi e il loro impatto sulla qualità della vita, sul lavoro, sul sonno e sulle relazioni sociali. In questo scenario, i patient-reported outcomes (gli esiti riferiti dai pazienti) rivestono un ruolo sempre più importante, perché consentono di misurare il carico reale della patologia dal punto di vista del malato e di orientare una gestione realmente personalizzata della stessa. Fatigue e prurito, pur non rappresentando un indice diretto di insufficienza epatica, possono compromettere profondamente la qualità di vita e richiedere un approccio dedicato”.
Dal punto di vista biochimico, invece, quali sono i parametri che vengono valutati nel follow-up dei pazienti con PBC?
“Il monitoraggio biochimico si basa sulla valutazione periodica degli indici di colestasi e della funzionalità epatica. Il principale marcatore di attività della malattia è la fosfatasi alcalina, mentre la bilirubina rappresenta il più importante indicatore prognostico nelle fasi avanzate. A questi si affiancano gamma-GT, transaminasi, albumina e indici della coagulazione, che consentono una valutazione complessiva della funzione epatica. L’andamento nel tempo di questi parametri permette di valutare la risposta alla terapia, stimare il rischio di progressione e identificare precocemente i pazienti candidabili a strategie terapeutiche più avanzate. Oggi, inoltre, l'interpretazione dei biomarcatori viene integrata con score prognostici validati e con metodiche non invasive di valutazione della fibrosi epatica, così da ottenere una stima sempre più precisa del rischio individuale”.
In che modo si definisce la mancata risposta alla terapia di prima linea per la PBC?
“L’acido ursodesossicolico (UDCA) rappresenta ancora oggi la terapia di prima linea della colangite biliare primitiva ed è il trattamento cardine della malattia. Utilizzato da circa trent’anni, ha modificato profondamente la storia naturale della PBC, purché venga assunto continuativamente al corretto dosaggio di 13-15 mg/kg/die. Circa il 60-70% dei pazienti ottiene una risposta adeguata, mentre il restante 30-40% non raggiunge gli obiettivi terapeutici. La risposta deve essere valutata dopo almeno dodici mesi di trattamento a dosaggio appropriato, utilizzando criteri validati basati principalmente sulla fosfatasi alcalina e sulla bilirubina. Valori persistentemente elevati della fosfatasi alcalina identificano pazienti con un maggior rischio di progressione. Per questo è fondamentale non attendere la comparsa delle complicanze cliniche, ma riconoscere precocemente la risposta inadeguata e ottimizzare tempestivamente il percorso terapeutico. La PBC è comunque una malattia eterogenea: alcuni pazienti presentano sintomi molto invalidanti pur in assenza di insufficienza epatica, mentre altri possono evolvere verso la cirrosi con una sintomatologia relativamente modesta. Ogni paziente richiede pertanto una valutazione individualizzata”.
Recentemente, per la PBC sono stati approvati due nuovi farmaci, elafibranor e seladelpar. In quali casi si ricorre alla terapia di seconda linea con queste molecole?
“Nella colangite biliare primitiva, l'introduzione degli agonisti dei recettori PPAR rappresenta una delle innovazioni terapeutiche più importanti degli ultimi anni. Questi farmaci sono indicati nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla terapia con UDCA oppure che non lo tollerano. L’obiettivo non è soltanto ottenere una riduzione della fosfatasi alcalina, ma controllare la colestasi, rallentare la progressione della malattia e migliorarne la prognosi. Gli studi clinici hanno dimostrato un significativo miglioramento dei parametri biochimici e un aumento della quota di pazienti che raggiunge gli obiettivi terapeutici. È importante ricordare che il miglioramento dei biomarcatori non coincide sempre con una riduzione dei sintomi, motivo per cui la scelta terapeutica deve sempre integrare dati clinici, biochimici e qualità di vita del paziente. Oggi disponiamo finalmente di strumenti che consentono un approccio molto più personalizzato rispetto al passato”.
Qual è il messaggio più importante che si sente di dare sulla gestione di questa patologia?
“La colangite biliare primitiva rappresenta un esempio di come diagnosi precoce, monitoraggio accurato e innovazione terapeutica possano modificare concretamente la storia naturale di una malattia. La vera sfida oggi non è soltanto trattare la PBC, ma identificarla precocemente, monitorarla nel tempo e personalizzare le scelte terapeutiche. Integrare sintomi, biomarcatori, metodiche non invasive e fattori prognostici consente di individuare tempestivamente i pazienti a maggior rischio e intervenire prima che il danno epatico diventi irreversibile. Per questo è fondamentale che i pazienti siano seguiti in centri con esperienza specifica nella gestione delle malattie epatiche autoimmuni, dove competenze cliniche, ricerca e multidisciplinarietà possano tradursi in un percorso di cura realmente personalizzato. Grazie ai progressi della ricerca e alla disponibilità di nuove opzioni terapeutiche, oggi un numero crescente di pazienti può beneficiare di un significativo miglioramento della qualità e dell’aspettativa di vita, con una riduzione del rischio di evoluzione verso la cirrosi, l’insufficienza epatica e il trapianto di fegato”.
