Presentati all’ultimo Congresso ASCO, i dati dello studio RASolute 302 attirano l’attenzione sulle potenzialità dell’approccio terapeutico basato sull’inibizione della proteina RAS
Ci sono momenti destinati a essere ricordati e l’ovazione con cui la folta platea di medici riuniti a Chicago, al Congresso 2026 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), ha accolto i risultati dello studio RASolute 302 sul tumore al pancreas è uno di questi: i dati del trial clinico, che ha valutato l’impiego del farmaco sperimentale daraxonrasib, rappresentano una potenziale svolta, in grado di influenzare anche la futura ricerca su questa insidiosa neoplasia solida. E non è un caso che il barometro per misurare il valore dell’innovazione oncologica mondiale sia il congresso dell’ASCO dove, quattro anni fa, furono trionfalmente accolti i dati dello studio Destiny-Breast04 sul tumore alla mammella metastatico HER2Low: fu un momento importante nel panorama terapeutico del carcinoma mammario, così come ci si augura che oggi possano esserlo, per il cancro del pancreas, i dati del trial RASolute 302.
TUMORE AL PANCREAS: SPESSO SILENTE E QUASI SEMPRE AGGRESSIVO
Il carcinoma del pancreas - abitualmente riferito come adenocarcinoma duttale, poiché oltre il 90% delle neoplasie di quest’organo origina dalle cellule dei dotti pancreatici - è uno dei più aggressivi: in Italia si stimano circa 14mila decessi all’anno, ma sono gli indici di mortalità a farne una delle principali cause di decesso oncologico, con una sopravvivenza a 5 anni che si attesta intorno al 4%. Purtroppo, le manifestazioni cliniche del tumore del pancreas (una delle più evidenti è il dimagrimento, seguito da dolore addominale) non sono specifiche, complicando l’opportunità di una diagnosi precoce; tale aspetto fa sì che solo il 15-20% dei tumori pancreatici diagnosticati possa essere asportato chirurgicamente.
Oggi, le possibilità terapeutiche per questa patologia comprendono la chirurgia, quando la lesione cancerosa è operabile, differenti combinazioni di chemioterapia e, in situazioni selezionate, la radioterapia o trattamenti mirati a specifiche alterazioni molecolari. Nella malattia metastatica la scelta delle terapie e della loro sequenza deve tenere conto anche della risposta ai trattamenti precedenti, degli effetti collaterali e della qualità di vita del paziente. In ogni caso, nel tumore al pancreas le scelte terapeutiche devono essere effettuate da un’equipe multidisciplinare sulla base dello stadio, della sede e delle caratteristiche biologiche e molecolari della malattia, nonché delle condizioni generali della persona.
Il quadro, quindi, è piuttosto complesso ma quest’anno, tra i padiglioni del McCormick Place di Chicago, si è respirata l’aria di un cambiamento strategico, con l’avvento di una medicina di precisione capace di colpire un bersaglio genetico specifico ottimizzando, al contempo, i carichi terapeutici. In Italia, l’entusiasmo per gli esiti del trial RASolute 302 ha raggiunto i maggiori oncologi, da Milano a Roma, a conferma che saper leggere la biologia di un tumore sta permettendo di abbattere barriere storicamente ritenute insormontabili.
LO STUDIO CLINICO RASOLUTE 302
I risultati del trial di Fase III RASolute 302 sono stati pubblicati sul numero di luglio del New England Journal of Medicine e hanno portato sotto la lente d’ingrandimento il potenziale di daraxonrasib, un inibitore orale, multiselettivo, della proteina RAS. Infatti, quasi il 90% degli adenocarcinomi duttali del pancreas esprime mutazioni patologiche nel gene RAS, che codifica per l’omonima proteina; tali mutazioni sono associate a una serie di eventi precoci che promuovono la crescita della lesione neoplastica. Ciò ha contribuito a fare dei geni di questa famiglia un bersaglio terapeutico alquanto interessante. Negli anni sono stati messi a punto dei farmaci efficaci su una singola mutazione del gene RAS ma che non riescono ad agire sulla forma attiva della proteina omonima. Al contrario, daraxonrasib appartiene a una classe innovativa di molecole capaci di legarsi proprio alla forma attiva di RAS: tale operazione è possibile poiché il farmaco si lega alla proteina ciclofillina A (CypA), diffusamente espressa nelle cellule, specialmente quelle tumorali. Così facendo si viene a formare un complesso che interrompe l’interazione di RAS con altre proteine lungo la cascata di segnale. Daraxonrasib agisce su un ampio spettro di varianti del gene RAS, incluse le molte diffuse G12D e G12V, coprendo fino al 90% di pazienti con tumore al pancreas precedentemente orfani di cure mirate.
I risultati presentati a Chicago parlano chiaro. Il trial RASolute 302 ha arruolato 500 pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico e con malattia in progressione dopo una precedente linea di terapia: 248 sono stati inclusi nel braccio di trattamento con daraxonrasib, ottenendo una sopravvivenza globale mediana di 13,2 mesi rispetto ai 6,7 mesi del gruppo di controllo, sottoposto a chemioterapia. La sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con daraxonrasib è stata di 7,2 mesi, contro i 3,6 mesi del gruppo di controllo, e il tasso di risposta obiettiva è stato quasi il triplo di quello registrato nei pazienti di controllo (33,2% contro 11,8%).
Va però specificato che l’obiettivo principale dello studio RASolute 302 era di valutare l’efficacia e la sicurezza di daraxonrasib in una specifica categoria di pazienti, ossia quelli il cui tumore presentava un’alterazione del gene RAS chiamata G12, una delle più frequenti nell’adenocarcinoma del pancreas. I dati della sperimentazione si sono confermati positivi anche in questa popolazione, dove la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib e di 6,6 mesi con la chemioterapia, mentre la sopravvivenza libera da progressione è risultata, rispettivamente, di 7,3 e 3,5 mesi. Dopo dodici mesi, era ancora vivo il 53,3% dei pazienti trattati con il nuovo farmaco, contro il 18,7% di quelli sottoposti a chemioterapia.
I dati pubblicati sottolineano anche il favorevole profilo di sicurezza di daraxonrasib: il farmaco è stato generalmente ben tollerato, ma dovrà comunque essere somministrato sotto l’occhio esperto dell’oncologo poiché sono emersi effetti collaterali - come diarrea e rash cutaneo - che sono apparsi gestibili attraverso una riduzione del dosaggio.
Tuttavia, è opportuno ribadire che questi risultati riguardano una precisa popolazione di pazienti, ossia quelli con malattia metastatica già sottoposti a una precedente terapia e portatori di una mutazione RAS G12. I dati non possono quindi essere estesi automaticamente a tutte le persone con tumore del pancreas.
UN RISULTATO IMPORTANTE MA LA CAUTELA È D’OBBLIGO
Come detto, le alterazioni dei geni della famiglia RAS sono molto frequenti nell’adenocarcinoma duttale del pancreas, ma per decenni questo bersaglio molecolare è stato considerato quasi impossibile da colpire farmacologicamente.
In un articolo pubblicato sulla rivista scientifica Med e firmato dalla dottoressa Giulia Orsi e dal professor Michele Reni, del Dipartimento di Oncologia Medica e del Pancreas Translational and Clinical Research Center dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, i due autori confermano il rilievo delle conclusioni dello studio RASolute 302, a dimostrazione di come l’inibizione di RAS possa diventare una strategia efficace contro il tumore del pancreas e aprire così la strada allo sviluppo di una nuova classe di trattamenti.
Al contempo, però, i due esperti invitano a valutare con cautela la reale entità del beneficio osservato, evidenziando alcuni limiti dello studio. Il confronto con la chemioterapia potrebbe aver infatti favorito daraxonrasib, perché nel gruppo di controllo i trattamenti scelti non erano sempre basati sull’evidenza scientifica attualmente disponibile e una quota di pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia. Inoltre, parte del vantaggio di sopravvivenza mostrato dal nuovo farmaco può verosimilmente essere dovuto a trattamenti successivi somministrati dopo la progressione della malattia. Oltre a ciò, il periodo di osservazione è stato breve e i dati disponibili non permettono di capire con certezza quanto a lungo durerà il beneficio di daraxonrasib, e non è neppure ancora chiaro se il farmaco sia efficace nei tumori con mutazioni RAS diverse da G12. Restano infine da considerare alcuni effetti collaterali legati al trattamento, soprattutto a carico della pelle e della bocca.
“Lo studio è indubbiamente positivo e dimostra che RAS può finalmente diventare un bersaglio terapeutico anche nel tumore del pancreas”, spiega Michele Reni, professore associato di Oncologia dell’Università Vita-Salute San Raffaele. “Daraxonrasib è però in grado di ritardare la progressione della malattia e non di impedirla, e non deve essere interpretato come una cura definitiva. Il risultato rappresenta l’inizio di un possibile cambiamento di paradigma, che dovrà essere consolidato attraverso dati più maturi e nuovi studi”.
“Uno dei prossimi obiettivi della ricerca sarà comprendere i meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali sviluppano resistenza al farmaco”, aggiunge la dottoressa Orsi. “Queste conoscenze potrebbero permettere di associare gli inibitori di RAS alla chemioterapia o ad altre molecole dirette contro i meccanismi di resistenza. Sarà inoltre importante studiare daraxonrasib in fasi più precoci del percorso terapeutico”.
OPPORTUNITÀ ATTUALI E PROSPETTIVE FUTURE
L’ASCO 2026 ha segnato un punto di svolta nel tumore al pancreas, con il consolidamento della genomica quale bussola terapeutica e l’ingresso in campo della terapia mirata anti-RAS: l’efficacia dimostrata da daraxonrasib punta, infatti, verso una personalizzazione del trattamento che va oltre le fasi avanzate di malattia, permettendo di ipotizzare future strategie terapeutiche più precoci.
Ciononostante, è importante ricordare che daraxonrasib è ancora un farmaco sperimentale e, al momento, non è autorizzato né disponibile per il trattamento dei pazienti nell’Unione Europea. Ad aprile, daraxonrasib ha ricevuto dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) la designazione di farmaco orfano per il tumore del pancreas, un riconoscimento che è pensato per incentivare lo sviluppo di nuove terapie per le malattie rare ma che non equivale alla loro approvazione.
Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’EMA ha avviato una revisione progressiva dei dati su daraxonrasib: questa procedura consente di valutare le evidenze sul farmaco man mano che diventano disponibili e può accelerare il percorso regolatorio, ma la molecola sperimentale dovrà comunque rispettare gli stessi requisiti di qualità, efficacia e sicurezza previsti per tutti gli altri medicinali prima di poter essere ufficialmente approvata in Europa e, al momento, non è possibile prevedere quando si concluderà la valutazione.
A prescindere da tutto ciò, la lezione di Chicago è netta: grazie alla medicina di precisione il cancro sta perdendo la sua aura di invincibilità per diventare una patologia che può essere potenzialmente sconfitta grazie a una terapia calibrata sull’identità molecolare delle cellule maligne e sulle condizioni del paziente.
