Un’indagine condotta in 24 centri italiani rivela approcci ancora molto diversi alla profilassi antitrombotica e mette in luce la necessità di strategie condivise
I farmaci inibitori del sistema del complemento hanno profondamente cambiato la storia naturale dell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN), riducendo in maniera sostanziale anche l’incidenza di una delle sue complicanze più temibili: la trombosi. Ma contenere il rischio non significa azzerarlo. E se da un lato le nuove terapie hanno trasformato la prognosi dei pazienti, dall’altro hanno aperto nuovi interrogativi sulla necessità e sulla durata della profilassi antitrombotica.
A mostrare quanto le risposte a questi dubbi siano ancora tutt’altro che univoche è uno studio italiano, recentemente pubblicato su Annals of Hematology, che vede come prima firma la prof.ssa Anna Paola Iori, Dirigente Medico presso la Divisione di Ematologia del Policlinico Umberto I di Roma. “La nostra indagine ha coinvolto 24 centri italiani che seguono complessivamente 291 pazienti con EPN, con l’obiettivo di capire quali strategie vengano adottate nella pratica clinica per prevenire e gestire gli eventi tromboembolici”, spiega l’ematologa. “Ne emerge un quadro estremamente eterogeneo, dovuto innanzitutto alla mancanza di evidenze solide su cui costruire indicazioni condivise”.
UNA MALATTIA AD ALTO RISCHIO TROMBOTICO
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una rara malattia del sangue ed è caratterizzata da anemia emolitica, trombosi e insufficienza del midollo osseo. All’origine della patologia c’è una mutazione acquisita del gene PIGA che interessa le cellule staminali ematopoietiche e che determina la produzione di cellule del sangue prive di alcune proteine di membrana, aspetto che le rende particolarmente vulnerabili all’azione distruttiva del sistema immunitario del complemento.
La trombosi rappresenta una delle principali manifestazioni della patologia e, prima dell’introduzione delle terapie dirette contro il complemento, costituiva una delle maggiori cause di morbilità e mortalità, arrivando a essere responsabile del 67% dei decessi correlati all’EPN. L’arrivo di questa classe di farmaci ha cambiato radicalmente lo scenario, riducendo il tasso di eventi tromboembolici da 7,37 a 1,07 ogni 100 anni-paziente, una misura che tiene conto sia del numero di pazienti osservati, sia della durata del periodo di osservazione.
Tuttavia, nelle persone affette da EPN il rischio tromboembolico residuo rimane superiore a quello osservato nella popolazione generale. “La profilassi antitrombotica resta quindi un aspetto importante della gestione della malattia, ma in questo ambito è ancora da definire quale sia il comportamento migliore da adottare nelle diverse situazioni cliniche”, sottolinea la prof.ssa Iori.
PROFILASSI PRIMARIA
“Uno dei principali interrogativi riguarda il trattamento anticoagulante nei pazienti che non hanno mai avuto un evento trombotico e che non seguono una terapia con un inibitore del complemento o sono in attesa di cominciarla”. È quella che viene definita profilassi antitrombotica primaria (PAP) e, su questo fronte, le differenze tra i centri clinici presi in esame sono particolarmente evidenti. Otto dei 24 ospedali coinvolti, pari al 33%, hanno dichiarato di non utilizzarla mai; altri otto la prescrivono sistematicamente, indipendentemente dalla presenza di ulteriori fattori di rischio; sei centri la riservano solo ai pazienti con fattori di rischio trombotico aggiuntivi, individuati attraverso lo screening per la trombofilia, mentre nei restanti due viene presa in considerazione anche la dimensione del clone EPN.
“È prematuro stabilire quale sia il comportamento migliore”, osserva la prof.ssa Iori. “Quello che emerge chiaramente è che, in assenza di evidenze solide, molto dipende ancora dall’esperienza del singolo centro e dalla valutazione clinica del paziente”.
Una volta iniziata la terapia con un inibitore del complemento, invece, il quadro diventa più uniforme: 15 dei 16 centri che utilizzano la profilassi primaria la sospendono, mentre uno solo la mantiene indefinitamente nei pazienti con trombofilia accertata.
PROFILASSI SECONDARIA
“Ancora più delicata è la gestione dei pazienti EPN che hanno già avuto un evento trombotico”, sottolinea l’ematologa. In questo caso tutti i 24 centri coinvolti nello studio ricorrono alla profilassi secondaria, ma rimane aperta la questione della sua durata.
Ben 18 centri continuano il trattamento anticoagulante senza prevederne la sospensione, anche quando il paziente è contemporaneamente trattato con un inibitore del complemento. “La prudenza è legata soprattutto alla scarsità di dati disponibili. Se un paziente ha avuto un evento trombotico importante c’è ancora timore a sospendere l’anticoagulazione”, spiega la prof.ssa Iori. “Sulla base di alcuni dati di letteratura si sta valutando la possibilità di interrompere il trattamento quando, dopo un certo numero di anni, il paziente è ben controllato dal punto di vista dell’emolisi e quando la trombosi, valutata sia in base alla sede che alla gravità, risulta completamente ‘ricanalizzata’ dal punto di vista radiologico. Ma tale approccio non può ancora considerarsi una linea guida”.
LA QUESTIONE DELLA BREAKTHROUGH HEMOLYSIS
Un’ulteriore area di incertezza riguarda gli episodi di breakthrough hemolysis (BTH), cioè la ricomparsa dell’emolisi intravascolare nonostante il trattamento con un inibitore del complemento. Questi episodi possono essere legati a livelli insufficienti del farmaco oppure verificarsi in presenza di condizioni che determinano un’intensa attivazione del complemento, come infezioni, traumi o interventi chirurgici.
Anche in questo caso lo studio italiano documenta strategie di gestione differenti. Sette centri non utilizzano mai una profilassi anticoagulante durante questi episodi, sei la prescrivono sistematicamente, sette soltanto quando l’emolisi è clinicamente significativa e quattro in caso di ulteriori fattori di rischio trombotico. “Durante una breakthrough hemolysis il rischio trombotico aumenta e può quindi essere prudente iniziare una profilassi anticoagulante”, chiarisce la prof.ssa Iori. Ma non tutti gli episodi sono uguali, e non tutti si associano allo stesso rischio trombotico. “Le variabili sono tante: bisogna considerare la predisposizione individuale del paziente ma anche eventuali condizioni che possono aumentare la possibilità di un evento trombotico, come un periodo di immobilizzazione o un intervento chirurgico”.
IL RUOLO DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI
Sul fronte della terapia anticoagulante, lo studio si sofferma anche sul ruolo degli anticoagulanti orali diretti (DOAC), il cui impiego nell’emoglobinuria parossistica notturna rimane ancora limitato. Sebbene questi farmaci siano ormai ampiamente utilizzati nella prevenzione e nel trattamento della trombosi, nella EPN le evidenze disponibili restano ancora poche: mancano infatti studi prospettici controllati, mentre i dati pubblicati derivano soprattutto da piccole casistiche e analisi farmacologiche. Tuttavia, le prospettive di impiego sembrano promettenti: “Al Policlinico Umberto I li utilizziamo da tempo e la nostra esperienza è positiva”, riferisce la prof.ssa Iori.
OCCORRONO STRATEGIE CONDIVISE
L’indagine italiana non nasce per stabilire quale delle diverse strategie antitrombotiche adottate nell’emoglobinuria parossistica notturna sia la migliore, ma per fotografare ciò che accade oggi nella pratica clinica. Lo studio rappresenta la prima analisi nazionale di questo tipo e comprende oltre la metà della popolazione italiana con EPN nota agli autori. “Produrre evidenze per una gestione condivisa delle complicanze trombotiche della malattia non è semplice”, sottolinea la prof.ssa Iori. “La rarità della condizione, nonché il numero limitato e la grande eterogeneità delle manifestazioni trombotiche rendono particolarmente complessa la realizzazione dei tradizionali studi clinici prospettici. Gli autori dello studio indicano quindi una serie di alternative complementari: studi collaborativi, analisi basate sui registri e, soprattutto, la costruzione di un documento di consenso tra esperti. Tutto ciò senza dimenticare che definire strategie condivise non significa perdere di vista l’unicità di ogni paziente, ma offrire una cornice comune entro cui compiere scelte sempre più appropriate.
