Il farmaco VERVE-102 è stato valutato in uno studio clinico di Fase I: alla dose più alta, i livelli di colesterolo sono diminuiti in media del 62%
Una sola infusione, invece di una terapia da assumere a vita, per ottenere una riduzione sostanziale e prolungata dei livelli di colesterolo LDL. È questa la prospettiva aperta da VERVE-102, un trattamento sperimentale basato sull’editing genomico valutato in uno studio di Fase I su persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia coronarica comparsa precocemente. I risultati, pubblicati sul New England Journal of Medicine, mostrano una diminuzione dose-dipendente della proteina PCSK9 e del colesterolo LDL, mantenuta durante il periodo di osservazione.
L’approccio nasce dall’osservazione che alcune varianti naturali del gene PCSK9 sono associate a livelli più bassi di colesterolo LDL e a un minore rischio di malattia cardiovascolare. La proteina PCSK9 è infatti coinvolta nella regolazione dei livelli di colesterolo LDL ed è già un bersaglio consolidato delle terapie per l’ipercolesterolemia. Oggi, però, il controllo del colesterolo richiede nella maggior parte dei casi un trattamento continuativo, con farmaci assunti quotidianamente o somministrati a intervalli regolari.
Per alcune persone, questo può rappresentare una difficoltà nel lungo periodo: nella pratica clinica, la sospensione delle terapie ipolipemizzanti è frequente e può essere legata a diversi fattori, tra cui difficoltà di accesso ai trattamenti, effetti indesiderati e costi a carico del paziente. Nei soggetti ad alto rischio, come quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote o con malattia coronarica precoce, mantenere bassi i livelli di LDL nel tempo è particolarmente importante.
VERVE-102 è una terapia sviluppata da Verve Therapeutics, società interamente controllata da Eli Lilly, con l’obiettivo di intervenire proprio su questo aspetto: invece di richiedere una terapia continuativa, mira a ottenere con una singola infusione una diminuzione duratura della produzione di PCSK9 e, di conseguenza, del colesterolo LDL. Il trattamento raggiunge infatti le cellule del fegato e modifica il gene PCSK9, riducendo la produzione della proteina.
LO STUDIO HEART-2
Il trial ha coinvolto 35 adulti, con un’età media di 52 anni: 29 avevano un’ipercolesterolemia familiare eterozigote, nove dei quali presentavano anche una malattia coronarica precoce, mentre altri sei avevano una malattia coronarica precoce senza ipercolesterolemia familiare eterozigote. Tutti i partecipanti presentavano un livello di colesterolo LDL di almeno 70 mg/dL nonostante la terapia orale alla massima dose tollerata; la maggior parte assumeva statine e 15 persone anche ezetimibe. I partecipanti hanno quindi ricevuto una singola infusione endovenosa di VERVE-102 a una delle sei dosi previste dallo studio, comprese tra 0,3 e 1 mg/kg.
L’obiettivo principale della sperimentazione era valutare la sicurezza; sono stati inoltre analizzati i cambiamenti nei livelli di PCSK9 e di colesterolo LDL nel tempo. I risultati hanno mostrato una risposta dose-dipendente: alla dose più elevata, la proteina PCSK9 è diminuita in media dell’88%, mentre il colesterolo LDL si è ridotto del 62%; in questo gruppo, il valore medio dell’LDL è passato da 128 a 51 mg/dL, con una diminuzione assoluta media di 78 mg/dL.
La risposta è apparsa stabile nel periodo di osservazione. Quindici dei 35 partecipanti erano stati seguiti per almeno un anno al momento dell’analisi, mentre il follow-up massimo disponibile era di 18 mesi. I valori osservati a 28 giorni sono inoltre risultati coerenti con quelli medi registrati successivamente, un dato che secondo gli autori suggerisce una risposta farmacodinamica stabile.
UNA TERAPIA CHE POTREBBE CAMBIARE LA GESTIONE NEL TEMPO
È soprattutto la possibilità di ottenere un effetto prolungato con una sola somministrazione a rendere questo approccio diverso dalle terapie attualmente utilizzate, perché, se i risultati saranno confermati, una strategia di questo tipo potrebbe ridurre la necessità di assumere quotidianamente un farmaco o di sottoporsi a somministrazioni ripetute.
Sul fronte della sicurezza, 26 partecipanti su 35 hanno avuto almeno un evento avverso e 11 un evento considerato correlato al trattamento; sette persone hanno manifestato reazioni legate all’infusione, tutte di grado 1 o 2, mentre in tre partecipanti si è verificato un aumento transitorio degli enzimi epatici. Non sono stati registrati decessi e un caso di polmonite da aspirazione di grado 3, comparso circa due settimane dopo l’infusione, è stato giudicato non correlato a VERVE-102.
I dati devono però essere interpretati con cautela, perché lo studio ha coinvolto un numero limitato di partecipanti ed era finalizzato principalmente alla valutazione della sicurezza. Il follow-up disponibile non consente ancora di stabilire quanto a lungo l’effetto possa mantenersi né di valutare eventuali rischi tardivi; inoltre, la sperimentazione non era progettata per dimostrare una riduzione degli eventi cardiovascolari.
Per ora, VERVE-102 offre una prima dimostrazione clinica di un approccio diverso alla gestione dell’ipercolesterolemia: intervenire una sola volta sul gene PCSK9 per ottenere una riduzione prolungata dei livelli di LDL. Saranno gli studi successivi a stabilire se questo effetto potrà mantenersi nel tempo e tradursi in un reale beneficio per i pazienti: i partecipanti, infatti, entreranno in uno studio di follow-up che ne prevede il monitoraggio per un totale di 15 anni.
