TMF del ensayo clínico: documentos esenciales y eTMF

¿Sabías que el éxito de un ensayo clínico no solo depende de los datos, sino también de la documentación que lo respalda? El Trial Master File (TMF) es mucho más que un archivo: es la evidencia que demuestra que todo se ha hecho conforme a la normativa y las buenas prácticas clínicas. En este artículo descubrirás qué documentos lo componen, por qué son imprescindibles y cómo la digitalización (eTMF) está transformando su gestión. 

El Trial Master File (TMF) reúne los documentos esenciales que permiten reconstruir la historia de un ensayo y verificar su cumplimiento con GCP y la normativa aplicable. Debe estar disponible en todo momento para monitores, auditores e inspectores, y mantenerse completo y contemporáneo durante todo el ciclo del estudio.  

Bajo el marco europeo, la EMA detalla la estructura, contenido, gestión y archivo del TMF (en papel y/o electrónico), aplicable tanto a patrocinadores como a investigadores y terceros (CROs y proveedores).  

Dos TMFs en uno 

El TMF se compone de dos partes complementarias: 

• TMF del patrocinador, mantenido y controlado por el promotor (y sus CROs). 

• TMF del investigador o Investigator Site File (ISF), mantenido por el centro/investigador. 
  Ambos deben estar segregados pero, en conjunto, deben permitir contar la “historia” del ensayo.  

La guía EMA enfatiza que el TMF debe facilitar identificación de documentos, histórico de versiones, búsqueda y recuperación, así como evidenciar la contemporaneidad (documentación cargada/archivada en tiempo y forma).  

Marco regulatorio aplicable 

• ICH E6(R2) GCP – Sección 8: define los documentos esenciales y cuándo deben estar disponibles (antes, durante y después del ensayo). Recomienda que el TMF se establezca desde el inicio y que su cierre solo se haga cuando el monitor confirme la completitud en patrocinador e investigador.  

• EMA Guideline on the TMF (2018, efectiva 2019): especifica estructura, contenidos, correspondencia relevante, gestión de documentos sustituidos, seguridad y control, certified copies, y archivo (incluyendo audit trail en eTMF).  

• EU CTR 536/2014: otorga estatus regulatorio uniforme y exige que patrocinador e investigador mantengan un TMF que contenga, en todo momento, los documentos esenciales de ese ensayo; se articula con CTIS y refuerza transparencia y supervisión.  

• 21 CFR Part 11 (FDA): para ensayos con documentación electrónica, exige validación, control de acceso, copias, retención y audit trail adecuados en sistemas eTMF.  

¿Qué documentos componen el TMF?  

Nota: La lista se basa en ICH E6(R2) Sección 8 y en la Guía EMA TMF, y debe adaptarse al diseño y riesgos de cada ensayo (riskbased).  

Documentación regulatoria y científica 

• Protocolo y enmiendas aprobadas; sinopsis y procedimientos del estudio.  

• Investigator’s Brochure (IB) y actualizaciones.  

• Aprobaciones del CEIm/IEC y autoridad competente (incl. comunicaciones y condiciones).  

• Clasificación IMP/AMP y GMP/GDP relevantes cuando proceda (EU CTR/EudraLex Vol.10).  

Contratos y acuerdos 

• CDA/NDA, CTA (Clinical Trial Agreement), acuerdos financieros y de proveedores/laboratorios.  

Documentación del centro y del equipo 

• CVs y licencias del personal clave; training logs y evidencias de formación en protocolo/SOPs.  

• Delegación de responsabilidades (Delegation of Authority Log).  

• Idoneidad del centro (site suitability), recursos, equipos y calibraciones.  

Gestión operativa del ensayo 

• Plan de monitorización, informes de visitas (incl. initiation, routine, closeout) y seguimiento de findings/CAPA.  

• TMF Plan y TMF Index (incl. sistemas secundarios definidos como parte del TMF).  

• Procedimientos/decisiones relevantes documentadas en correspondencia (emails críticos, cartas).  

Ética, consentimiento y protección de datos 

• Modelos y versiones de consentimiento informado; materiales de reclutamiento; aprobaciones y notificaciones al CEIm.  

• Evidencias de cumplimiento de GDPR/LOPD cuando aplique (referencia contextual en EMA TMF y EU CTR).  

Farmacovigilancia y seguridad 

• SAE/SUSAR: reportes, evaluación de causalidad, notificaciones regulatorias y DSUR (E2F).  

• Plan de gestión de seguridad, procedimientos y comité de seguridad/DMC (minutas, decisiones).  

Datos, estadística y calidad 

• CRFs/eCRFs, plan de manejo de datos, validaciones de sistemas, queries/resoluciones.  

• Plan de análisis estadístico (SAP), códigos de análisis y especificaciones de extracción.  

• Control de calidad y auditorías internas (informes, CAPA, seguimiento).  

Fabricación, suministro y logística 

• Documentos de fabricación/liberación de IMP y cadena de suministro; temperatura, destrucción y devoluciones.  

Cierre y archivo 

• Informe final del estudio (CSR), comunicación de resultados y publicaciones.