Prof. Tongiorgi (Università di Trieste): “Cerchiamo di sviluppare una terapia che sia innanzitutto poco costosa e disponibile per tutti le pazienti”
Colpisce una bambina su 10.000, è la seconda causa al mondo di disabilità intellettiva femminile e fino ad oggi non ha una cura. La sindrome di Rett è una malattia genetica silenziosa, che si manifesta intorno al secondo anno, quando le bambine iniziano a parlare e a camminare e poi, rapidamente, regrediscono. Perdono il linguaggio, i movimenti volontari delle mani, sviluppano crisi epilettiche e difficoltà respiratorie. La patologia si deve a mutazioni causali e non prevedibili del gene MECP2 nelle cellule riproduttive (spermatozoi o ovociti) di genitori sani.
Nondimeno qualcosa si muove: l'AIFA ha dato il via libera alla sperimentazione clinica denominata MirtaRett, in cui per la prima volta a livello mondiale verrà testato su pazienti con sindrome di Rett un farmaco, la mirtazapina.
MirtaRett è coordinata dall'Università di Trieste e coinvolge 54 pazienti di età compresa tra 5 e 40 anni, suddivisi in tre gruppi di 18 di diverse fasce d’età (5-10, 11-17 e 18-40 anni) in cinque centri italiani. Si tratta di uno studio clinico di tipo no-profit, cioè basato interamente su donazioni dell’azienda faraceutica Angelini, con un’erogazione non condizionata, della Fondazione Canali, della Fondazione Ico Falck e della Fondazione Amadei e Setti di Modena, che ricorda due ricercatori dell'Università di Modena scomparsi.
Il progetto è il frutto di quindici anni di studi nei laboratori guidati dal Prof. Enrico Tongiorgi, del Dipartimento di Scienze della Vita dell’Università di Trieste, che abbiamo intervistato per capire da dove viene questo progetto e dove vuole arrivare.
MIRTAZAPINA E SINDROME DI RETT: PERCHÉ QUESTO FARMACO?
“Il motivo per cui abbiamo utilizzato questo farmaco antidepressivo è che la sindrome di Rett è caratterizzata da un decremento della produzione e del rilascio nel cervello di alcuni neurotrasmettitori, come la serotonina, la noradrenalina e la dopamina”, spiega Tongiorgi. “Questi neurotrasmettitori servono per regolare il volume della comunicazione tra neuroni. In particolare, serotonina e noradrenalina sono diminuite sia nel cervello delle bambine che hanno la sindrome di Rett, sia nei pazienti con depressione maggiore. C'è un altro punto importante del perché abbiamo scelto questa classe di farmaci. È noto che gli antidepressivi hanno un'azione su una proteina che si chiama Brain Derived Neurotrophic Factor, o più semplicemente BDNF. È una molecola molto importante durante lo sviluppo dei neuroni perché fa sì che i neuroni crescano meglio, abbiano più ramificazioni e più contatti sinaptici. Sono proprio quelle cose che mancano ai neuroni della sindrome di Rett. In pratica, pensiamo di poter riaccendere lo sviluppo dei neuroni che è bloccato nella sindrome di Rett, avendo così una doppia funzione: ripristinare il volume delle connessioni e dell'attività sinaptica modulando serotonina e noradrenalina e riaprire il programma di sviluppo dei neuroni grazie a una maggiore produzione di BDNF”.
I MIGLIORAMENTI OSSERVATI: DALLE CAVIE ALLE PAZIENTI
“Di solito quando sviluppa un farmaco non si va direttamente sul paziente, anche se il farmaco è già disponibile sul mercato. È necessario fare prima tutta una serie di studi a livello cellulare, poi su animali di laboratorio, per arrivare ad avere l'autorizzazione per poter trattare i pazienti. A livello cellulare avevamo visto che con la mirtazapina si riusciva effettivamente a riavviare lo sviluppo neuronale, cioè vedevamo i neuroni in vitro, in coltura, che crescevano più rapidamente e soprattutto diventavano molto più grandi, molto più maturi, sviluppando tutte le sinapsi. Poi, nell'animale da laboratorio (un topo con la mutazione che richiama quella genetica alla base della malattia) abbiamo visto un ripristino della trasmissione sinaptica e soprattutto un miglioramento del respiro, senza effetti collaterali sul cuore. Le bambine con la sindrome di Rett hanno uno sviluppo inizialmente normale e intorno agli 8-18 mesi iniziano a mostrare un rallentamento nella crescita complessiva, ma soprattutto un'atrofia cerebrale, con neuroni più piccoli. Poi iniziano a manifestarsi sintomi molto gravi: problemi respiratori, crisi epilettiche, perdita del controllo delle mani, che si stringono in una presa con movimenti ripetuti che non permettono di usare le mani in maniera utile (non riescono a tenere un cucchiaio, un bicchiere, a vestirsi). Nei casi più gravi possono perdere anche l'uso delle gambe e sono costrette alla sedia a rotelle, anche se non tutte, perché dipende dalla mutazioni del gene che sono molto diverse fra loro. Il problema respiratorio è quello su cui abbiamo visto che la mirtazapina è in grado di intervenire, quasi eliminandolo completamente nel topo di laboratorio”.
IL DIALOGO CON I CLINICI DI SIENA E I PRIMI RISCONTRI SULLE PAZIENTI
“Mentre facevamo questo tipo di analisi – prosegue Tongiorgi – ne abbiamo parlato con dei medici del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena, il prof. Hayek e il dott. De Felice, durante un convegno organizzato da associazioni di famiglie Rett italiane, chiedendo se ritenevano possibile somministrare la mirtazapina alle pazienti. Loro hanno risposto che avevano già somministrato la mirtazapina alle adulte con Rett per contrastare dei sintomi simil-depressivi, perchè alcune pazienti non dormivano la notte, con effetto a cascata sui caregiver e i familiari. Il farmaco ha ripristinato il sonno in maniera corretta, per questo li ho incoraggiati ad andare a vedere nelle cartelle cliniche se trovavano le stesse cose che vedevamo nei topi. Effettivamente abbiamo visto che le pazienti trattate per periodi molto lunghi, da 1 a 5 anni, tutti i giorni, non mostravano effetti collaterali, il che era già una scoperta importantissima. Molte delle pazienti, poi, non hanno mostrato segni di peggioramento, mantenendo una sostanziale parità rispetto al declino che si osserva normalmente nel gruppo di controllo non trattato. Si è osservato un miglioramento nella comunicazione; anche se queste bambine non parlano, possono comunicare in qualche maniera i loro bisogni, nell'attenzione e una riduzione della tendenza all'autolesionismo. Tendono a mordersi le mani, che non hanno più un uso funzionale. Anche le reazioni di aggressività erano ridotte e le pazienti erano meno apatiche, con più voglia di interagire. Sembra inoltre che in alcune ci sia stato un miglioramento anche a livello respiratorio, cosa che ci fa molto sperare per la sperimentazione clinica in corso”.
LO STUDIO MIRTARETT: A CHE PUNTO SIAMO?
“Quello fatto con i clinici di Siena era una sperimentazione retrospettiva, cioè siamo andati a recuperare i dati di quello che era successo durante quegli anni. Diverso è fare una sperimentazione clinica prospettica, cioè iniziare da zero con un gruppo ben definito di pazienti con caratteristiche simili. Il progetto MirtaRett comprende un gruppo di bambine, un gruppo di adolescenti e un gruppo di adulte. Si spera che quei piccoli ma importanti miglioramenti osservati nelle adulte possano essere ancora più evidenti nelle bambine trattate precocemente. Stiamo attualmente reclutando attivamente le pazienti nei tre gruppi e abbiamo raggiunto quasi la metà del numero prefissato, dobbiamo arrivare a 54 partecipanti. Cerchiamo quindi famiglie interessate a testare questo farmaco nelle loro figlie. Le prime pazienti trattate, alcune bambine tra i 5 e i 10 anni, hanno iniziato il trattamento poco prima di Natale e al momento stanno bene e continuano il trattamento, il che è molto incoraggiante. I primi risultati saranno disponibili a fine anno”.
LA REVERSIBILITÀ DELLA SINDROME DI RETT
“L’ipotesi parte da un topo di laboratorio oggetto di uno studio sviluppato in Scozia dal genetista Adrian Bird e dai suoi collaboratori, in particolare Jacky Guy. Questi topi sono privi del gene MECP2, il gene coinvolto nel 90-95% dei casi di sindrome di Rett. L'esperimento condotto da Guy fu quello di rimpiazzare, nei topi adulti, il gene mutato con il gene sano, reintroducendo così nell'animale il gene funzionante. I risultati furono molto sorprendenti, ci fu un ripristino di gran parte delle funzioni dell'animale e una scomparsa di gran parte dei sintomi della malattia. Questo ha fatto pensare che la malattia fosse reversibile, anche perché andando a esaminare il cervello delle pazienti decedute non si trova morte neuronale come nelle malattie neurodegenerative, il numero di neuroni è preservato. Sono solo neuroni che non hanno completato lo sviluppo, rimasti come congelati ad una fase intermedia. L'idea è quindi quella di trovare un modo per riaccendere il programma di sviluppo dei neuroni. In alternativa, come stanno tentando due aziende negli Stati Uniti, si cerca di fare una terapia genica simile a quella fatta nei topi, reinserendo il gene sano nelle pazienti. Il problema fondamentale della terapia genica nella sindrome di Rett è che il gene MECP2 deve produrre la proteina in quantità giuste, né troppo né troppo poco. Se è troppa, si sviluppa un'altra sindrome simile, chiamata sindrome del gene duplicato. Inoltre, il gene è introdotto solo negli strati superficiali del cervello, quindi non va a ripristinare le funzioni di tutti i neuroni. La procedura, poi, richiede un'iniezione intracranica, quindi non è raccomandata per tutte le pazienti, e il costo si aggira intorno al milione di euro per una singola iniezione. L’ obiettivo della nostra ricerca è offrire una terapia innanzitutto poco costosa, già disponibile nelle farmacie e utile per tutte quelle pazienti per cui la terapia genica potrebbe non essere applicabile”.
LA T-SHIRT INTELLIGENTE PER MISURARE IL RESPIRO
“I clinici, quando valutano patologie del sistema nervoso che colpiscono bambini che non possono comunicare, devono trovare il modo di misurare le funzioni complessive e i sintomi. Lo fanno in larga parte con questionari rivolti ai genitori o compilando osservazioni proprie, ma questo è soggetto alla variabilità del giudizio umano e non sempre garantisce un livello di uniformità scientificamente robusto per valutare l'efficacia di un farmaco. In aggiunta ai questionari, ancora molto utili, noi utilizziamo due tecnologie: l’attigrafia, che si effetta mediante uno strumento da polso che misura 12 parametri diversi sulla qualità del sonno, e delle T-shirt intelligenti, prodotte da un'azienda italiana che si chiama AccYouRate. A differenza delle vecchie strumentazioni che utilizzano vari elettrodi, in questo caso gli elettrodi sono fatti da nanoparticelle, invisibili all'occhio nudo, intessute insieme alle fibre di cotone della t-shirt. Questo tessuto consente di rilevare il ritmo respiratorio con tutte le sue variazioni, comprese le apnee (cosa molto importante per la sindrome di Rett ), il ritmo cardiaco con tutte le sue variazioni e la temperatura cutanea, dando anche un'idea dello stress della persona. La cosa interessante è che questa tecnologia è nata come T-shirt per gli sportivi. Quando abbiamo fatto un primo test su un campione di 10 pazienti, è emerso che sono in costante affanno respiratorio come un maratoneta a metà gara. Sono delle vere campionesse, perché ogni giorno devono affrontare qualcosa di simile a una mezza maratona. La misurazione avviene a casa: diamo la T-shirt alle famiglie, che la fanno indossare per 24 ore per ottenere una misura precisa. Il nanotessuto è collegato a una centralina poco più grande di una moneta che trasmette i dati sul cellulare di uno dei familiari.”
UN PROGETTO INTERAMENTE NO-PROFIT
“Lo studio è finanziato esclusivamente da fondi no-profit. Quando pubblicammo i primi dati sugli studi sulla mirtazapina, questo ci ha impedito di estendere un brevetto a copertura dell'uso di mirtazapina nella sindrome di Rett. In mancanza di una protezione intellettuale utile per commercializzare il farmaco in via esclusiva, le aziende farmaceutiche non si sono dimostrate sensibili all'idea di testarlo. Ne ho contattate diverse, ma l'unica strada era fare tutto il percorso in proprio. È stato molto difficile, ho contattato diversi potenziali donatori, uno per uno, per mesi. Per fortuna in Italia ci sono dei benefattori, ma alla fine, quello che ha sbloccato la situazione è stata un'erogazione non condizionata, quindi pienamente no-profit, da parte dell'azienda farmaceutica Angelini, tramite un bando chiamato Angelini for Future, dedicato a ricerche no-profit, cui si sono poi aggiunti altri finanziamenti”.
IL BENESSERE DELLE FAMIGLIE: IL PARENT STRESS INDEX
“La sindrome di Rett richiede una dedizione assoluta da parte dei familiari”, conclude Tongiorgi. “Quando le pazienti non riescono più a usare le mani o a comunicare, dare loro una vita dignitosa comporta un'attenzione costante, 24 ore su 24. Le apnee e le crisi epilettiche spesso si hanno di notte, il che dice tutto sul livello di stress familiare. È stato quindi introdotto in Italia, anche grazie alla professoressa Aglaia Vignoli, dell'Università di Milano, un questionario già in uso nei Paesi anglosassoni, il Parent Stress Index, per misurare se il miglioramento globale delle pazienti abbia un riscontro anche nel benessere dei caregiver. Grazie allo studio MirtaRett speriamo anche di riuscire a dare un sollievo concreto alle famiglie”.
