In un recente saggio, il ricercatore Andrea Pensotti illustra le attuali evidenze sulla possibilità di rieducare le cellule neoplastiche, delineando nuove prospettive nella lotta ai tumori
L’essere umano è il prodotto dell’ambiente che lo circonda? La letteratura si è a lungo soffermata su questo interrogativo sfornando personaggi epici, come Tarzan di Edgar Rice Burroughs, nel quale il bambino allevato dalle scimmie entra in società e finisce per trasformarsi in un valoroso avventuriero. La biologia ha affrontato questo dilemma elaborando la teoria secondo cui le mutazioni genetiche sono il carburante del cambiamento sostenuto dalla selezione naturale, e l’adattamento all’ambiente è dunque una conseguenza evolutiva. Nel cancro, però, non è tutto così lineare, come dimostrano alcuni casi di regressione spontanea, un fenomeno al centro degli studi di Andrea Pensotti, autore del saggio “Reversione. La scoperta scientifica che sta cambiando la nostra visione del tumore” (Ed. HarperCollins, 2026).
REVERSIONE: UN NUOVO MODO DI INTENDERE LA CANCEROGENESI
Una premessa è d’obbligo: i casi che Pensotti ha iniziato a raccogliere e descrivere nel suo libro, sotto la supervisione del prof. Mariano Bizzarri, del Laboratorio di Biologia dei Sistemi presso l’Università Sapienza di Roma, non sono da considerarsi miracoli ma eventi biologici con una precisa spiegazione.
“La reversione tumorale è stato il cardine degli studi che ho condotto presso il laboratorio del professor Bizzarri”, racconta Pensotti. “La scoperta che un tumore può andare incontro a reversione è tutt’altro che nuova e risale ai primi decenni del secolo scorso, tuttavia non è mai stata seriamente approfondita. Presso diversi laboratori sono stati approntati modelli sperimentali sulla base di dati validati ma le conoscenze erano frammentarie e si avvertiva il bisogno di tracciare un percorso ordinato che desse modo ai futuri ricercatori di proseguire le indagini su questo filone. Perciò ho cominciato a pensare a un libro nel quale raccogliere le pubblicazioni sull’argomento”.
Per “reversione” si intende un fenomeno secondo cui il fenotipo di una cellula tumorale - cioè il suo comportamento - può essere modificato dalle condizioni dell’ambiente in cui essa si trova; tale modifica, però, non si estende all’assetto genetico della cellula tumorale e le mutazioni che essa presenta rimangono inalterate. La chiave di tale mutamento è nel microambiente in cui le cellule vivono e che modifica il loro aspetto e comportamento.
Le prime testimonianze del fenomeno provengono dagli studi dell’anatomo-patologo svizzero Max Askanazy, che nel 1907 descrisse la regressione di un teratocarcinoma ovarico; nel 1959 Barry G. Pearce, lavorando sulle cellule ottenute da carcinomi maligni testicolari, fece una scoperta importantissima: inserì le cellule tumorali in embrioni allo stadio di blastocisti e osservò come queste fossero in grado di integrarsi nel normale sviluppo dell’embrione e concorrere alla formazione di tessuti sani. Meno di quindici anni dopo, Ralph L. Brinster ripetè gli stessi esperimenti, inserendo cellule tumorali di topi dal pelo nero nelle blastocisti da impiantare in esemplari di topo dal pelo bianco e assistendo, così, alla nascita di una prole sana ma con chiari segni di ibridazione (il pelo era a mosaico, nero e bianco).
Simili risultati furono ottenuti anche da Beatriz Mintz e confermarono che l’ambiente embrionale riusciva a controllare la proliferazione della cellula tumorale, la quale aveva perso le sue caratteristiche maligne e contribuito alla generazione di nuovi individui sani. Tale processo, definito “normalizzazione”, fu riprodotto in vari modelli cellulari ed è stato in parte osservato nello sviluppo di alcuni tumori, come il neuroblastoma. Pertanto, se le cellule neoplastiche mantengono la capacità di partecipare alla creazione di un nuovo organismo senza produrre tumore, significa che il fenotipo maligno che le caratterizza non è unicamente legato ad alterazioni strutturali irreversibili del genoma di tali cellule, ma dipende da cambiamenti nei programmi di espressione genica. Da ciò è nato il concetto di reversibilità tumorale, secondo cui cellule geneticamente alterate possono essere “rieducate” da un microambiente appropriato.
GLI EFFETTI DELLO STAMISOMA
In realtà il concetto di reversibilità tumorale non suona del tutto nuovo se si ripensa agli studi di Shinya Yamanaka e John Gurdon, insigniti del Premio Nobel per la Medicina nel 2012 per aver scoperto che cellule adulte specializzate possono essere “riprogrammate” per tornare allo stato di staminali pluripotenti indotte (iPSC): le ricerche dei due scienziati hanno rappresentato il capitolo iniziale della grande avventura delle terapie cellulari. “Anche i tessuti più differenziati presentano un’elevata plasticità, cioè un’intrinseca capacità di andare incontro a retro-differenziazioni e cambiamenti”, precisa Bizzarri. “Nei nostri studi ci siamo concentrati sulla possibilità che le cellule tumorali potessero modificare il loro fenotipo e, prendendo a riferimento alcuni parametri (tra cui la loro capacità di migrare e invadere altri tessuti), abbiamo pensato di assegnare loro un nuovo pacchetto di istruzioni, che abbiamo chiamato stamisoma, cercando poi di capire se il comportamento di queste cellule cambiasse”.
Il concetto è che ogni cellula sia dotata dell’intero corredo di istruzioni attraverso cui dare origine all’individuo e che, sulla base di tali informazioni, si assicuri un vantaggio differenziativo che dipende in larga misura dall’ambiente in cui essa si trova. “Lo stamisoma è un pool di microRNA estratti da cellule staminali di animali”, riprende Bizzarri. “Questi microRNA sono in grado di indurre risposte biologiche significative nei tessuti tumorali in coltura, influendo sul livello di apoptosi (morte cellulare programmata) e riducendo di oltre il 50% la capacità migratoria delle cellule tumorali, limitando così la possibilità che esse invadano nuovi tessuti e formino metastasi”.
Nel libro recentemente pubblicato, e in una review uscita sulla rivista Biomolecules, Pensotti e Bizzarri hanno classificato i modelli di reversione tumorale in quattro categorie: (i) regressioni spontanee in vivo, documentate sia in tumori umani che animali; (ii) trapianti di cellule tumorali in tessuti normali, con parziale o completa normalizzazione del comportamento cellulare; (iii) inserimenti di cellule tumorali in blastocisti embrionali, con integrazione nello sviluppo normale; (iv) esposizione in vitro di cellule tumorali a fattori embrionali o cellule staminali embrionali, capace di ridurre proliferazione, invasività e migrazione cellulare.
Nel tempo, i ricercatori hanno condotto una serie di studi in vitro su varie cellule tumorali (melanoma, carcinoma della mammella, del fegato, del pancreas e del colon, e poi neuroblastoma e glioblastoma) e, successivamente, hanno realizzato alcuni studi clinici in collaborazione con l’Humanitas e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ottenendo risposte ampie e convincenti. “Abbiamo avviato un trial sui nostri microRNA dimostrando come essi, in associazione alla chemioterapia, fossero in grado di triplicare i tassi di risposta al trattamento di terza linea”, commenta Bizzarri. “Lo stamisoma, espresso dalle cellule staminali nelle prime fasi di sviluppo, era in grado di modificare la sintesi dei microRNA da parte del tumore stesso”.
UN CAMBIAMENTO EPIGENETICO CHE STRAVOLGE LE PRECEDENTI TEORIE
Nei primi anni Duemila, con l’intensificarsi delle ricerche sull’RNA, si è capito che i microRNA estratti da cellule staminali di animali agiscono sulle cellule tumorali permettendo l’azione di altri microRNA (fra cui miRNA218) che determinano il blocco della transizione epitelio-mesenchimale, fondamentale per arrestare la capacità migratoria e la disseminazione metastatica di tali cellule. “Stiamo proseguendo gli studi per capire come governare il traffico di microRNA nei tumori, bloccando quelli direttamente coinvolti nel processo metastatico”, aggiunge Pensotti. “Ulteriore protagonista delle nostre ricerche è la proteina TCTP, che agisce favorendo la cicatrizzazione dei tessuti. Tuttavia, se iper-espressa, essa funge da acceleratore della moltiplicazione tumorale, riducendo l’apoptosi e favorendo l’invasione di altri tessuti. Esponendo le colture cellulari di tumore del seno allo stamisoma, abbiamo visto che l’espressione di TCTP era dimezzata”. È solo l’ultimo esempio a conferma del ruolo dell’epigenetica - l’insieme dei fattori ambientali ed ereditari che possono modificare l'espressione dei geni senza cambiare il DNA - nel riscrivere i percorsi molecolari attraverso cui si forma il cancro.
In un recente articolo pubblicato su Plos Biology, tre esperti di biologia dello sviluppo hanno riassunto le criticità emerse nel confronto tra la teoria delle mutazioni, che descrive la genesi del cancro sulla base del paradigma genetico, e la realtà di una biologia che non può trascurare l’influsso di fattori come il microambiente nel rallentare il processo metastatico. “Il tumore è una massa eterogenea, composta da gruppi di cellule dal comportamento differente, perciò non si può immaginare di contrastarlo sfruttando una sola arma”, precisa Pensotti. “Sulla base di ciò, negli anni scorsi abbiamo indagato il ruolo specifico di diversi microRNA e, attraverso una complessa sequenza di analisi, abbiamo identificato 5 candidati con un ruolo rilevante, che stiamo attualmente studiando in combinazione con le terapie antitumorali convenzionali”.
Il processo di “normalizzazione”, in cui le cellule tumorali tornano ad assumere un fenotipo benigno, rappresenta quindi uno dei tanti cambiamenti a cui possono andare incontro queste cellule, ma si tratta di un processo guidato da una complessa rete di segnali su cui gli scienziati sono al lavoro: decifrarla non è semplice e richiederà tempo.
IL SEGRETO È NEL ‘DIALOGO’ TRA LA CELLULA E L’AMBIENTE CIRCOSTANTE
Nel cosiddetto modello riduzionista il gene è l’elemento causale del cancro, ma in una visione più ampia e sistemica, il comportamento cellulare origina da interazioni non lineari tra geni e proteine, tra le cellule stesse e l’ambiente: all’interno di questa complessa rete il flusso dei segnali si propaga in tutte le direzioni, dai geni alle proteine e viceversa. Il tumore viene perciò rivisto come una sorta di ‘patologia dell’organizzazione biologica’, non solo della sequenza genomica. “Non possiamo limitarci a distruggere le cellule tumorali ma dobbiamo trovare il modo di riprogrammarle, interpretando il linguaggio cellulare: ciò è possibile modulando il microambiente tumorale, favorendo il ripristino dell’adesione cellula-cellula e cellula-matrice e facendo uso di fattori embrionali, segnali differenziativi o interventi metabolici che conducano la cellula alla cosiddetta “rottura della simmetria”, fornendole una nuova indicazione di sviluppo. Una volta fatto ciò, essa può andare verso un nuovo destino”, spiega Pensotti che, ad inizio giugno, insieme ad alcuni dei maggiori esperti di oncologia molecolare e biologia dei sistemi, parteciperà al primo convegno mondiale sulla reversione tumorale, organizzato dal National Cancer Institute (NCI) statunitense.
“La scomparsa del tumore non è da intendersi come un fatto miracoloso o inspiegabile”, ribadisce Pensotti. “I casi descritti negli anni - come quelli che hanno coinvolto Cooley e Rosenberg - e gli esperimenti condotti in vari laboratori del mondo servono a trovare una via verso lo sviluppo di nuove terapie da portare in clinica, come è accaduto nel caso dell’immunoterapia. Attualmente, ricerche di questo tipo stanno interessando il sarcoma epitelioide: riassumere in maniera organica le attuali conoscenze e metterle a disposizione degli scienziati è perciò fondamentale per cogliere le nuove opportunità e portare un reale progresso ai malati”.
