Tradicionalment, la ciència ha definit la senescència com a una mena d’envelliment cel·lular irreversible: les cèl·lules deixen de dividir-se, canvien d’aparença, es tornen més grans i planes, i comencen a expressar marcadors moleculars distintius que permeten identificar el seu estat senescent (com la proteïna β-galactosidasa). No moren, però el seu metabolisme es reconfigura i la cèl·lula ja no pot dividir-se ni realitzar la seva activitat habitual, per la qual cosa de vegades se les anomena «cèl·lules zombis». Això resulta especialment interessant en el camp de l’oncologia per al desenvolupament d’estratègies terapèutiques contra el càncer, on el principal problema és la proliferació cel·lular descontrolada, que es pot aturar, precisament, induint la senescència.
No obstant això, un nou estudi d’un equip d’investigació d’IDIBELL i ICO mostra que la senescència, quan s’indueix amb certs fàrmacs, no sempre és definitiva. En tumors com el mesotelioma pleural, les cèl·lules canceroses tractades amb certs fàrmacs que indueixen la senescència poden semblar senescents però, una vegada retirat el tractament, recuperen la seva capacitat proliferativa i fomenten el creixement tumoral de nou. Els resultats de l’estudi han estat publicats recentment a Cell Death & Disease.
La senescència i el seu ús en teràpia oncològica
La senescència és un estat que s’activa per estrès o dany irreparable en l’ADN, condicions que obliguen la cèl·lula a deixar de funcionar i congelar-se per evitar que adquireixin i acumulin més mutacions i, en última instància, es torni maligna. Per tant, és fonamentalment un mecanisme de protecció contra el càncer. Això explicaria l’interès en noves estratègies terapèutiques contra el càncer que començarien administrant fàrmacs que indueixen un estat senescent en les cèl·lules canceroses, obligant-les a aturar la seva proliferació, per després atacar-les amb senolítics (fàrmacs que eliminen selectivament les cèl·lules senescents). Bàsicament, es tracta de congelar la proliferació de cèl·lules canceroses per facilitar-ne l’eliminació.
Això funciona bé en el tractament de certs tipus de tumors, com els tumors de mama, amb els quals aquesta estratègia d’usar fàrmacs, com palbociblib o abemaciclib, que indueixen la senescència, ja s’està emprant en clínica. Tot i això, l’equip format per la Dra. Cristina Muñoz Pinedo i el Dr. Ernest Nadal, co-líders del grup de Recerca Preclínica i Experimental en Tumors Toràcics (PRETT) a IDIBELL i ICO, ha demostrat que la senescència induïda per fàrmacs no sempre és definitiva. Intentant replicar l’estratègia utilitzada amb palbociclib en càncer de mama, aquesta vegada en mesotelioma pleural, un tipus rar i molt agressiu de tumor de la pleura pulmonar, han comprovat que les cèl·lules tumorals aparentment senescents no ho eren completament: podien recuperar la seva capacitat de proliferar i, a més, els senolítics no les afectaven.
«Pseudosenescència» en el mesotelioma pleural
El mesotelioma pleural és un càncer rar i molt agressiu, amb un fort component ambiental, ja que està associat a l’exposició ocupacional a l’amiant. Les opcions de tractament són limitades i les taxes de supervivència baixes, per la qual cosa la majoria dels pacients reben teràpia pal·liativa. «És un tumor en el qual hem avançat poc recentment, per la qual cosa és molt necessari investigar per comprendre’l millor i trobar possibles vies terapèutiques útils en aquest càncer», explica el Dr. Ernest Nadal, també director científic de l’Institut Català d’Oncologia (ICO).
En aquest cas, els resultats de l’estudi de l’efecte del palbociclib en el mesotelioma pleural van ser inesperats. «Tot i que totes les cèl·lules tumorals tenien les característiques visuals i bioquímiques de la senescència després del tractament, la senescència no era completa», continua el Dr. Nadal. Les cèl·lules van entrar en un estat de «pseudosenescència«, podent recuperar la seva capacitat proliferativa quan el fàrmac va ser retirat i sent resistents als senolítics. “Això suggereix que, en teràpies com aquesta, les cèl·lules poden semblar senescents i no proliferatives, essencialment mig mortes, però en realitat poden tornar a créixer, per la qual cosa cal donar un «segon cop» per assegurar que les cèl·lules tumorals moren del tot«, afegeix la Dra. Muñoz-Pinedo.
De nou, la diversitat del càncer
Aquestes troballes subratllen, en definitiva, que la senescència no és un estat uniforme. «Més aviat, és un espectre d’estabilitat que depèn del fàrmac utilitzat per induir-lo i del tipus de tumor», afirma Iswarya Sreeram, primera autora de l’estudi i estudiant de doctorat a IDIBELL. «Això significa que no podem confiar únicament en marcadors moleculars per identificar un estat senescent en cèl·lules tumorals tractades, sinó que és vital assegurar-nos que no recuperin la seva capacitat proliferativa per caracteritzar millor la naturalesa i eficàcia de la senescència induïda per fàrmacs en qualsevol model tumoral.»
«Encara que hem trobat resultats inesperats, investigació bàsica com la nostra en el mesotelioma pleural és necessària. Els estudis clínics són essencials, però també cal fer estudis preclínics per saber a on acudir i qüestionar si el que sabem és cert», conclou la Dra. Cristina Muñoz-Pinedo.
L’Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 especialitzat en càncer, neurociències, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. IDIBELL és propietat de l’ Hospital Universitari Bellvitge i de l’ Hospital Viladecà de l’ Institut Catallán de Salut, l’ Institut Catallán d’ Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’ Ajuntament de l’ Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de l’HUBc de la Universitat de Barcelona i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels primers cinc centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Institut de Salut Carles III. A més, forma part del programa «Excel·lència en RRHH en la Recerca» de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des del 2018, IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
