Els medicaments per a la diabetis tipus II, com les sulfonilurees, han estat un pilar fonamental per al tractament d’aquesta malaltia des que van sortir al mercat a principis de la dècada del 1950. Ara bé, tot i que són un dels fàrmacs més comuns per aquesta afecció, no és estrany que perdin eficàcia amb el temps i s’ha vist que sovint provoquen més efectes secundaris que altres fàrmacs antidiabètics. Ara, un estudi liderat per l’IDIBELL, la UB, l’Hospital Universitari de Bellvitge i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM), publicat recentment a la revista Diabetes, Obesity and Metabolism, ha aprofundit en aquesta problemàtica, confirmant que els fàrmacs de la família de les sulfonilurees poden provocar una pèrdua d’identitat de les cèl·lules productores d’insulina, reduint la seva capacitat per secretar l’hormona i possiblement accelerant la progressió de la diabetis tipus II.
Els engranatges de la diabetis
La diabetis és una condició crònica provocada per un augment anormal de glucosa en sang (hiperglucèmia). Es tracta d’una malaltia complexa amb diversos actors biològics implicats, però els seus principals protagonistes són la insulina i les cèl·lules beta (β) pancreàtiques: la insulina és l’hormona que permet regular els nivells de glucosa en sang, facilitant la sortida de glucosa del torrent sanguini i la seva conseqüent entrada dins les cèl·lules perquè aquestes puguin nodrir-se’n; i les cèl·lules β són, precisament, les encarregades de produir insulina.
En la diabetis tipus II el problema radica en l’aparició de resistència a la insulina i una pèrdua progressiva de funció de les cèl·lules β per fer-hi front. La resistència dels teixits perifèrics a l’efecte de la insulina força a les cèl·lules β a produir més insulina i, amb el temps, aquest sobreesforç condueix a la pèrdua de massa funcional de cèl·lules β. Sense elles, la producció d’insulina cau i els nivells de glucosa en sang augmenten.
Les cèl·lules beta no només moren: també canvien
Fins ara es considerava que la mort de les cèl·lules β era la principal responsable de la pèrdua de massa cel·lular funcional en la diabetis tipus II, però fa poc s’ha vist que la pèrdua d’identitat d’aquestes cèl·lules també hi juga un paper important. Es sabia que això passava en models ratolins, però ara els investigadors ho corroboren en humans: “Les cèl·lules β no només es moren sinó que també perden la seva identitat funcional i, tot i que continuen vives, reverteixen a un estat en què són incapaces de produir i secretar insulina de forma efectiva”, explica el Dr. Eduard Montanya, líder del grup de Diabetis, nutrició i malalties endocrines de l’IDIBELL, metge a l’Hospital de Bellvitge, investigador del CIBER i catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB. I afegeix, “I sembla que les sulfonilurees contribueixen a aquesta pèrdua d’identitat cel·lular, incrementant i potenciant la seva pèrdua de funció”.
La doble cara de les sulfonilurees
Les sulfonilurees són uns fàrmacs capaços d’interaccionar directament amb les cèl·lules β per estimular la secreció d’insulina. Inicialment, són eficaços en reduir els nivells de glucosa en sang, però a la llarga perden la capacitat de restablir el control glucèmic (el que es coneix com a fallada secundària de les sulfonilurees). És més, segons el que han vist els investigadors, l’exposició continuada a aquests fàrmacs contribueix a la pèrdua de funció de les cèl·lules β. Això explicaria que cada vegada fossin menys eficaces en reduir la glucosa en sang, cosa que podria accelerar la progressió de la diabetis tipus II.
Per entendre com ho fan, l’equip del Dr. Montanya ha analitzat l’efecte de la glibenclamida, una sulfonilurea, en cèl·lules β pancreàtiques sanes exposades a condicions normals de glucosa. Els resultats han estat clars: les cèl·lules exposades al fàrmac van mostrar una reducció en l’expressió de gens essencials per a la seva funció (inclosa la pròpia expressió d’insulina), van augmentar la taxa de mort cel·lular i van perdre capacitat de secreció d’insulina en resposta a la glucosa. “Vam poder confirmar que la glibenclamida té efectes negatius sobre les cèl·lules β i accelera la pèrdua de massa funcional, i que ho fa de forma temps-dependent, donat que l’afectació és major a més temps d’exposició”, recalquen els investigadors. L’equip ha mostrat que el mecanisme pel qual les sulfonilurees donen lloc a la pèrdua d’identitat de les cèl·lules beta és, si més no parcialment, a través de la inducció d’estrès al reticle endoplasmàtic, una estructura subcel·lular implicada en la fàbrica i modificació de proteïnes.
La pèrdua d’identitat, un fenomen potencialment reversible
En definitiva, aquests resultats proporcionen una base per entendre la pèrdua d’eficàcia de les sulfonilurees en el tractament de la diabetis i la seva potencial contribució al progrés de la malaltia, encara que calen més estudis per veure com es tradueix aquesta troballa a la pràctica clínica.
Ara bé, per altra banda, saber que en la diabetis tipus II algunes cèl·lules beta no moren sinó que reverteixen a un estat no funcional obre una via d’investigació de gran interès clínic: a diferència de la mort cel·lular, la pèrdua d’identitat és un fenomen potencialment reversible. Així, comprendre com es produeix és clau per plantejar, en un futur, possibles teràpies que reverteixin el procés i recuperin la identitat funcional de les cèl·lules per poder oferir solucions a llarg termini per als pacients diabètics.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).
